РЧА при злокачественной билиарной обструкции

Холангиокарцинома и рак поджелудочной железы на сегодняшний день являются двумя наиболее распространенными причинами злокачественной обструкции желчных протоков. Холангиокарцинома представляет собой аденокарциному, происходящую из желчных протоков, тогда как рак поджелудочной железы представляет собой аденокарциному, происходящую из клеток протоков поджелудочной железы. Показатели заболеваемости обоими заболеваниями в последние десятилетия растут. Оба заболевания по-прежнему имеют очень неблагоприятный прогноз с 5-летней выживаемостью всего 5-10%. Хирургия представляет собой единственный терапевтический метод с лечебным потенциалом, однако большинству пациентов на момент постановки диагноза хирургическое лечение противопоказано. Пациенты с отдаленными метастазами, местно-распространенным заболеванием или противопоказаны хирургическому вмешательству из-за преклонного возраста и/или сопутствующих заболеваний. Прогноз у пациентов с нерезектабельным раком желчных протоков или раком поджелудочной железы неблагоприятный, средняя продолжительность жизни составляет около 6 месяцев. Химиотерапия и лучевая терапия обеспечивают лишь небольшое улучшение выживаемости и, таким образом, имеют только паллиативное назначение.

У большинства пациентов с холангиокарциномой и раком поджелудочной железы в процессе заболевания наблюдается обструкция желчных протоков. Устранение обструкции желчных протоков является важной частью паллиативной терапии. Эндоскопическая ретроградная холангиография со стентированием желчных протоков является методом выбора с высокой степенью технического успеха и меньшей частотой осложнений по сравнению с хирургическим вмешательством. Билиарные стенты бывают пластиковые или металлические (саморасширяющиеся металлические стенты, SEMS). SEMS может быть закрытым, открытым или частично закрытым. Пластиковые стенты дешевле и проще в замене, но имеют меньшую проходимость по сравнению с металлическими стентами. Было показано, что металлические стенты улучшают выживаемость пациентов с проксимальной злокачественной обструкцией желчевыводящих путей. И пластик, и металл закупориваются у значительной части пациентов, особенно у пациентов с более высокой ожидаемой продолжительностью жизни. Закупорка стента часто является острым событием, ведущим к сепсису, и требуется быстрое вмешательство. Отсутствие адекватного дренирования может привести к тяжелому холангиту и смерти.

Фотодинамическая терапия используется для удаления опухолей желчных протоков уже более десяти лет. Это двухстадийный процесс, при котором фотосенсибилизирующий агент поглощается опухолевой тканью, а затем активируется светом определенной длины волны. Два рандомизированных исследования показали лучшую выживаемость пациентов, получавших ФДТ в сочетании со стентированием, по сравнению с пациентами, получавшими только стентирование. Однако побочные эффекты фотодинамической терапии, такие как фототоксичность, высокая стоимость и ограниченная доступность, ограничивают использование ФДТ.

Радиочастотная абляция (РЧА) с помощью переменного тока высокой частоты генерирует тепло, которое приводит к коагуляционному некрозу ткани. Он широко используется для лечения опухолей печени или диспластического пищевода Барретта. Эндолюминальная билиарная РЧА стала возможной при наличии узких катетеров ЭРХПГ РЧА и представляет собой новый метод внутрипротоковой абляции опухоли. Зонд можно ввести по проводу длиной 0,035 дюйма через стандартный эндоскоп, что позволяет проводить эндоскопическую аблацию злокачественной обструкции желчных протоков. Биполярный катетер имеет несколько круговых электродов на дистальном конце. Коагуляционный эффект достигается в области между двумя электродами.

Сообщалось о нескольких нерандомизированных сериях случаев, посвященных изучению безопасности и эффективности РЧА. Steel at al сообщил о своих результатах у 22 пациентов со злокачественной обструкцией желчных протоков (16 пациентов с раком поджелудочной железы и 6 пациентов с холангиокарциномой). В качестве первичных параметров оценивались немедленная, 30-дневная частота осложнений и 90-дневная проходимость стента. За внутрипротоковой РЧА последовала установка SEMS. У одного пациента развилось бессимптомное повышение уровня амилазы, у одного пациента развилась дрожь, а у двух пациентов развился холецистит, потребовавший холецистэктомии. Все, кроме 3 пациентов, достигли 90-дневной проходимости стента.

В недавнем исследовании Sharaiha et al. 26 пациентам с раком поджелудочной железы или желчных протоков была проведена РЧА с последующей установкой пластикового или металлического стента. Их сравнивали с 40 контрольными пациентами, которым было проведено только стентирование. Технический успех составил 100%. Многофакторный пропорциональный регрессионный анализ Кокса показал, что RFA является независимым предиктором выживаемости [HR 0,29 (0,11-0,76), p = 0,012] вместе с возрастом и получением химиотерапии [HR 1,04 (1,01-1,07), р = 0,011; ЧСС 0,26 (0,10-0,70), р = 0,007]. Удивительно, но показатели проходимости SEMS были одинаковыми во всех группах.

В австрийском национальном ретроспективном исследовании было выполнено 84 абляции у 58 пациентов в 11 центрах. Холангиокарцинома присутствовала у 45 пациентов. Техническая выполнимость составила 100%, однако возникли множественные осложнения (1 инфаркт печени, 5 холангитов, 3 гемобилии, 2 сепсиса, 1 эмпиема желчного пузыря, 1 кома печени).

РЧА также исследовали только при раке поджелудочной железы. При ретроспективном сравнении 23 пациентов и 46 контрольных пациентов медиана выживаемости была лучше в группе РЧА (226 дней против 123, р=0,01). Средняя проходимость стента не отличалась.

Профиль безопасности РЧА представляется приемлемым, однако возникают серьезные осложнения. В исследовании Tal и соавт. зарегистрировано 3 случая кровотечения, два из них закончились летальным исходом. У всех этих пациентов были использованы пластиковые стенты.

Все больше данных указывает на то, что РЧА может стимулировать противоопухолевый иммунитет. Активные противораковые иммунные ответы зависят от эффективной презентации опухолевых антигенов и опосредованной цитокинами стимулирующей передачи сигналов. Опухолевые клетки обычно считаются слабыми стимуляторами Т-клеток. Напротив, антигенпрезентирующие клетки (АПК) высокоспециализированы в этой функции и поэтому важны в процессе стимуляции Т-клеточного ответа на опухоль. Было показано, что RFA стимулирует противоопухолевый иммунитет посредством индукции белков теплового шока, особенно HSP 70. HSP обладают способностью влиять на иммуногенность опухолевых клеток, шаперировать антигенные пептиды и доставлять их в АПК, тем самым активируя и регулируя врожденный и адаптивный иммунитет.

На основании имеющихся данных РЧА представляется технически осуществимой методикой аблации злокачественных стриктур желчных протоков с благоприятным профилем безопасности. Ретроспективная серия случаев сообщила об улучшении проходимости стента и выживаемости у пациентов с холангиокарциномой и раком поджелудочной железы после РЧА. Таким образом, эндолюминальная РЧА может представлять собой новый метод лечения пациентов со злокачественной билиарной обструкцией. Однако для того, чтобы это произошло, необходимы проспективно полученные сравнительные данные с установленным лечением, т.е. билиарным стентированием, в отношении безопасности и эффективности.

Целью исследователей является сравнение эндоскопической радиочастотной абляции в сочетании со стентированием и только стентированием при злокачественной обструкции желчных протоков, не подходящей для хирургической резекции, в рандомизированном контролируемом исследовании.