RFA dla złośliwej niedrożności dróg żółciowych

Rak dróg żółciowych i rak trzustki to zdecydowanie dwie najczęstsze przyczyny złośliwej niedrożności dróg żółciowych. Cholangiocarcinoma jest gruczolakorakiem wywodzącym się z dróg żółciowych, podczas gdy rak trzustki jest gruczolakorakiem wywodzącym się z komórek przewodów trzustkowych. Wskaźniki zachorowalności na obie choroby rosną w ostatnich dziesięcioleciach. Obie choroby nadal mają bardzo niekorzystne rokowania z 5-letnimi przeżyciami na poziomie zaledwie 5-10%. Chirurgia stanowi jedyną metodę terapeutyczną o potencjale leczniczym, jednak większość pacjentów nie kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego w momencie rozpoznania. Pacjenci z przerzutami odległymi, miejscowo zaawansowaną chorobą lub niekwalifikujący się do operacji z powodu zaawansowanego wieku i/lub chorób współistniejących. Rokowanie pacjentów z nieoperacyjnym rakiem dróg żółciowych lub rakiem trzustki jest złe, a mediana czasu przeżycia wynosi około 6 miesięcy. Chemioterapia i radioterapia zapewniają tylko niewielką korzyść w zakresie przeżycia, a zatem mają jedynie cel paliatywny.

Większość chorych na raka dróg żółciowych i raka trzustki w przebiegu choroby ma niedrożność dróg żółciowych. Usunięcie niedrożności dróg żółciowych jest ważną częścią terapii paliatywnej. Endoskopowa cholangiografia wsteczna z wszczepieniem stentu do dróg żółciowych jest metodą z wyboru, charakteryzującą się wysokim wskaźnikiem powodzenia technicznego i mniejszym odsetkiem powikłań w porównaniu z operacją. Stenty dróg żółciowych są plastikowe lub metalowe (samorozprężalne metalowe stenty, SEMS). SEMS może być zakryty, odkryty lub częściowo zakryty. Stenty plastikowe są tańsze i łatwiejsze do wymiany, ale mają krótszą drożność w porównaniu do stentów metalowych. Wykazano, że metalowe stenty poprawiają przeżycie pacjentów z proksymalną złośliwą niedrożnością dróg żółciowych. Zarówno plastik, jak i metal ulegają okluzji u znacznej części pacjentów, zwłaszcza u osób z dłuższą przewidywaną długością życia. Okluzja stentu jest często nagłym zdarzeniem prowadzącym do sepsy i wymaga szybkiej interwencji. Niepowodzenie w uzyskaniu odpowiedniego drenażu może spowodować ciężkie zapalenie dróg żółciowych i śmierć.

Terapia fotodynamiczna jest stosowana do ablacji guzów dróg żółciowych od ponad dekady. Jest to dwuetapowy proces, w którym fotouczulacz jest pobierany przez tkankę nowotworową i następnie aktywowany światłem o określonej długości fali. W dwóch badaniach z randomizacją wykazano poprawę przeżycia pacjentów leczonych metodą PDT i stentowaniem w porównaniu z samymi stentami. Jednak skutki uboczne terapii fotodynamicznej, takie jak fototoksyczność, wysokie koszty i ograniczona dostępność, ograniczają stosowanie PDT.

Ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) za pomocą zmiennego prądu o wysokiej częstotliwości generuje ciepło, które powoduje martwicę koagulacyjną tkanki. Ma szerokie zastosowanie w leczeniu guzów wątroby czy dysplastycznego przełyku Barretta. RFA dróg żółciowych wewnątrznaczyniowych stało się możliwe dzięki dostępności wąskich cewników ERCP RFA i stanowi nową metodę wewnątrzprzewodowej ablacji guza. Sonda może być wprowadzona przez przewód o średnicy 0,035 cala przez standardowy endoskop, umożliwiając w ten sposób endoskopową ablację złośliwej niedrożności dróg żółciowych. Cewnik bipolarny ma wiele obwodowych elektrod na dystalnej końcówce. Efekt koagulacyjny jest dostarczany w obszarze między dwiema elektrodami.

Zgłoszono kilka nierandomizowanych serii przypadków ludzkich, badających bezpieczeństwo i skuteczność RFA. Steel i wsp. przedstawili swoje wyniki u 22 pacjentów ze złośliwą niedrożnością dróg żółciowych (16 pacjentów z rakiem trzustki i 6 pacjentów z rakiem dróg żółciowych). Jako podstawowe parametry oceniono natychmiastowe, 30-dniowe odsetki powikłań i 90-dniową drożność stentu. Po wewnątrzprzewodowej RFA następowało umieszczenie SEMS. U jednego pacjenta rozwinęło się bezobjawowe zwiększenie aktywności amylazy, u jednego pacjenta wystąpiły dreszcze, au dwóch pacjentów rozwinęło się zapalenie pęcherzyka żółciowego wymagające cholecystektomii. Wszyscy z wyjątkiem 3 pacjentów osiągnęli 90-dniową drożność stentu.

W niedawnym badaniu Sharaiha i wsp. 26 pacjentów z rakiem trzustki lub dróg żółciowych przeszło RFA, a następnie wszczepiono plastikowy lub metalowy stent. Porównano ich z 40 dopasowanymi kontrolami, którym poddano jedynie stentowanie. Wskaźnik sukcesu technicznego wyniósł 100%. Analiza wieloczynnikowej regresji proporcjonalnej Coxa wykazała, że ​​RFA jest niezależnym predyktorem przeżycia [HR 0,29 (0,11-0,76), p = 0,012] wraz z wiekiem i otrzymywaniem chemioterapii [HR 1,04 (1,01-1,07), p = 0,011; HR 0,26 (0,10-0,70), p = 0,007]. Co zaskakujące, wskaźniki drożności SEMS były takie same we wszystkich grupach.

W austriackim krajowym badaniu retrospektywnym przeprowadzono 84 ablacje u 58 pacjentów w 11 ośrodkach. Cholangiocarcinoma był obecny u 45 pacjentów. Wykonalność techniczna była w 100%, jednak wystąpiły liczne komplikacje (1 zawał wątroby, 5 zapaleń dróg żółciowych, 3 hemobilia, 2 posocznica, 1 ropniak pęcherzyka żółciowego, 1 śpiączka wątroby).

RFA badano również tylko w raku trzustki. W retrospektywnym porównaniu 23 pacjentów i 46 osób z grupy kontrolnej mediana przeżycia była lepsza w grupie RFA (226 vs. 123 dni, p=0,01). Mediana drożności stentu nie różniła się.

Profil bezpieczeństwa RFA wydaje się akceptowalny, jednak wystąpiły ciężkie powikłania. W badaniu Tal i wsp. odnotowano 3 przypadki krwawienia, z czego 2 zakończyły się zgonem. U wszystkich tych pacjentów zastosowano plastikowe stenty.

Coraz więcej dowodów wskazuje, że RFA może stymulować odporność przeciwnowotworową. Aktywne przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne zależą od skutecznej prezentacji antygenów nowotworowych i sygnalizacji stymulacyjnej za pośrednictwem cytokin. Komórki nowotworowe są ogólnie uważane za słabe stymulatory komórek T. Natomiast komórki prezentujące antygen (APC) są wysoce wyspecjalizowane w tej funkcji i dlatego są ważne w procesie stymulacji odpowiedzi komórek T na nowotwory. Wykazano, że RFA stymuluje odporność przeciwnowotworową poprzez indukcję białek szoku cieplnego, zwłaszcza HSP 70. HSP mają zdolność wpływania na immunogenność komórek nowotworowych, opiekuńczych peptydów antygenowych i dostarczania ich do APC, aktywując w ten sposób i regulując odporność wrodzoną i nabytą.

Na podstawie dostępnych dowodów wydaje się, że RFA jest technicznie wykonalną techniką usuwania zwężeń złośliwych dróg żółciowych o korzystnym profilu bezpieczeństwa. W retrospektywnych seriach przypadków odnotowano poprawę drożności stentu i przeżycia u pacjentów z rakiem dróg żółciowych i rakiem trzustki po RFA. Zatem endoluminalna RFA może stanowić nową metodę leczenia pacjentów ze złośliwą niedrożnością dróg żółciowych. Aby tak się stało, potrzebne są jednak prospektywnie uzyskane dane porównawcze z ustalonym leczeniem, tj. stentowaniem dróg żółciowych, dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Badacze zamierzają porównać endoskopową ablację prądem o częstotliwości radiowej plus stentowanie z samym stentowaniem w przypadku złośliwej niedrożności dróg żółciowych niekwalifikującej się do resekcji chirurgicznej w randomizowanym kontrolowanym badaniu.