Ингибирование PD-L1 в качестве контрольной точки иммунотерапии при раке предстательной железы с нейроэндокринным фенотипом (PICK-NEPC)

Критерии включения:

1. Нейроэндокриноподобный рак предстательной железы, на основании гистологии ИЛИ на основе клинической картины, определяемой соответствием одному из двух критериев ниже. Все субъекты должны представить свои образцы патологии первичной опухоли или метастатической биопсии в Институт рака Дьюка, где они будут централизованно рассмотрены патологией Дьюка. Центральный патологоанатомический обзор по Дьюку требуется не для скрининга, а скорее для подтверждения гистологического подтипа. Местного патологического обзора достаточно для определения приемлемости.

   1. Критерий 1: Наличие 1 из 3 гистологически подтвержденных диагнозов: 1) Первичная мелкоклеточная карцинома предстательной железы, определяемая по классическим гистологическим признакам, таким как мелкие опухолевые клетки со скудной цитоплазмой, темноокрашенные ядра с гомогенным рисунком хроматина. Опухолевые клетки не образуют железистой структуры, а растут сплошными пластами с частыми фигурами митоза и некрозом; 2) Промежуточная атипичная карцинома предстательной железы, имеющая гистологические особенности, отличные от мелкоклеточной карциномы или аденокарциномы. Опухоль растет в виде сплошных листов или нечетких железистых структур. Опухолевые клетки имеют умеренное количество цитоплазмы и центрально расположенные, круглые и правильные ядра с мелкозернистым и гомогенным хроматином. Митоз и некроз отсутствуют; 3) опухоли предстательной железы со смешанной гистологией, содержащие как аденокарциному, так и нейроэндокринные или мелкоклеточные компоненты.
   2. Критерий 2: наличие гистологически подтвержденной аденокарциномы предстательной железы без каких-либо признаков нейроэндокринной или мелкоклеточной гистологии, которая рентгенологически прогрессирует, несмотря на кастрированные уровни тестостерона (<50 нг/мл), со следующими признаками низкого риска:

   я. Предшествующее прогрессирование, несмотря на терапию абиратерона ацетатом и/или энзалутамидом II. Как минимум один из следующих признаков: 1) метастазы в печень; 2) массивное рентгенографическое прогрессирование (короткоосевые лимфатические узлы ≥2 см или висцеральные метастазы по длинной оси ≥1 см) в сочетании с низким уровнем ПСА в сыворотке (<10 нг/мл); 3) Высокий уровень ЛДГ в сыворотке (более чем в 1 раз выше верхней границы нормы).

2. Поддающееся измерению заболевание, как определено модифицированным PCWG3 с использованием критериев iRECIST.
3. Доступная опухолевая ткань для патологического обзора и корреляционных исследований. Опухолевая ткань (локализованная или метастатическая) не должна быть получена, а скорее идентифицирована и доступна (препараты и/или блоки) для отправки Дьюку.

4. Документально подтвержденный прогрессирующий метастатический КРРПЖ на основании хотя бы одного из следующих критериев:

   1. Прогрессирование ПСА определяется как увеличение на 25% по сравнению с исходным значением с увеличением абсолютного значения не менее чем на 2,0 нг/мл, что подтверждается другим уровнем ПСА с интервалом минимум в 1 неделю и минимальным уровнем ПСА 2,0 нг/мл. Примечание. Если подтвержденный рост является единственным признаком прогрессирования, минимальное начальное значение 1,0 нг/мл является приемлемым, за исключением чистой мелкоклеточной карциномы.
   2. Прогрессирование мягких тканей, основанное на новых поражениях или росте существующих метастазов в мягких тканях.
   3. Прогрессирование заболевания костей (поддающееся оценке заболевание) или (новые поражения костей) при сканировании костей.
5. Кастрация уровня общего тестостерона в сыворотке (<50 нг/дл) ИЛИ продолжающаяся документированная ГТ, если нет чистого мелкоклеточного рака предстательной железы.
6. Предыдущее использование радиации метастатического(ых) участка(ов) в любое время до регистрации разрешено, при условии, что этот участок не является единственным поддающимся измерению заболеванием или если этот единственный участок не прогрессирует после облучения.
7. Пациенты должны получить по крайней мере одну линию одобренной химиотерапии и/или гормональной терапии.
8. Допускается предшествующая цитотоксическая химиотерапия, включая цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, этопозид, доцетаксел, кабазитаксел и гемцитабин, до 3 предшествующих схем.
9. Карновский статус производительности 70 или выше.

10. Приемлемые исходные лабораторные значения в течение 14 дней цикла 1, день 1, в соответствии с таблицей ниже:

    ANC ≥ 1500/мкл Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (разрешено предварительное переливание) Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл Креатинин ≤ 2,0 x установленный верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ клиренс креатинина >30 мл/мин Калий ≥ 3,5 ммоль/л ( в пределах установленной нормы) Билирубин ≤ 1,5 x ULN (если не подтверждена болезнь Жильбера) SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN или <5 x ULN у пациентов с документированными метастазами в печень SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN или <5 x ULN у пациентов с подтвержденные метастазы в печень

11. Возраст >18
12. Высокоэффективная контрацепция для мужчин с потенциалом деторождения на протяжении всего исследования и не менее 60 дней после последнего введения авелумаба, если существует риск зачатия.
13. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
14. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев, как определено лечащим врачом.

Критерий исключения:

1. Предварительное использование ингибиторов PD-1, ингибиторов лиганда программируемой смерти 1 и/или 2, ингибиторов CTLA-4, включая, помимо прочего, ипилимумаб, ниволумаб, авелумаб, дурвалумаб, тремелимумаб и пембролизумаб.
2. Текущее активное иммунное или аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, системную или кожную красную волчанку, кожный псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, склеродермию, синдром сухости, ревматическую полимиалгию, узелковый полиартериит, гранулематозный полиангиит, микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, височный артериит , гигантоклеточный артериит, дерматомиозит, болезнь Кавасаки.
3. Предыдущее злокачественное новообразование в течение 3 лет, кроме немеланоматозного рака кожи или рака с низким злокачественным потенциалом, такого как неинвазивная уротелиальная карцинома.
4. Любое другое химиотерапевтическое, биологическое, радиофармацевтическое или исследуемое средство, применяемое в настоящее время или в течение 28 дней после цикла 1, день 1.
5. Предварительное использование абиратерона и других гормональных препаратов, применяемых для лечения рака предстательной железы, разрешено, но прием абиратерона ацетата следует прекратить до начала исследуемого лечения.
6. Текущее использование иммунодепрессантов, за исключением а) ​​интраназальных, ингаляционных и местных кортикостероидов и б) системных кортикостероидов, эквивалентных ≤ 10 мг/день преднизолона, в) стероидов в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация КТ).
7. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенные трансплантации стволовых клеток.
8. Активные бактериальные или вирусные инфекции, требующие системной терапии.
9. Текущие активные инфекции ВИЧ/СПИДа, гепатита В и гепатита С, требующие лечения.
10. Вакцинация живым вирусом в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба (разрешены инактивированные вакцины).
11. Известная предшествующая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту препарата, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам.
12. Клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистые заболевания: инсульт (<6 месяцев до включения), инфаркт миокарда (<6 месяцев до включения), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикамент.
13. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени, анемия 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
14. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.