Inibizione di PD-L1 come immunoterapia Checkpoint per il cancro alla prostata con fenotipo neuroendocrino (PICK-NEPC)

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma della prostata neuroendocrino-simile, basato sull'istologia OPPURE sulla base della presentazione clinica come definito dal rispetto di uno dei due criteri seguenti. Tutti i soggetti devono inviare i loro campioni di patologia tumorale primaria o biopsia metastatica al Duke Cancer Institute, dove saranno esaminati a livello centrale da Duke Pathology. La revisione patologica di Central Duke non è richiesta per lo screening ma piuttosto per la conferma del sottotipo istologico. La revisione patologica locale è sufficiente per la determinazione dell'ammissibilità.

   1. Criterio 1: Presenza di 1 di 3 diagnosi istologicamente provate: 1) Carcinoma primitivo a piccole cellule della prostata, definito da caratteristiche istologiche classiche come piccole cellule tumorali con scarso citoplasma, nuclei di colorazione scura con pattern cromatinico omogeneo. Le cellule tumorali non formano una struttura ghiandolare ma crescono come fogli solidi con frequenti figure mitotiche e necrosi; 2) Carcinoma atipico intermedio della prostata, che ha caratteristiche istologiche distinte dal carcinoma a piccole cellule o dall'adenocarcinoma. Il tumore cresce come fogli solidi o strutture ghiandolari vaghe. Le cellule tumorali hanno quantità moderate di citoplasma e nuclei localizzati centralmente, rotondi e regolari con cromatina fine, granulare e omogenea. Mitosi e necrosi sono assenti; 3) tumori a istologia mista della prostata, contenenti sia adenocarcinoma che componenti neuroendocrini oa piccole cellule.
   2. Criterio 2: Presenza di adenocarcinoma della prostata istologicamente provato senza alcun segno di istologia neuroendocrina o a piccole cellule che sta progredendo radiograficamente nonostante i livelli castrati di testosterone (<50 ng/mL) con le seguenti scarse caratteristiche di rischio:

   io. Precedente progressione nonostante la terapia con abiraterone acetato e/o enzalutamide ii. Almeno uno dei seguenti: 1) Metastasi epatiche; 2) Progressione radiografica voluminosa (linfonodi ad asse corto ≥2 cm o metastasi viscerali ad asse lungo ≥1 cm) combinata con PSA sierico basso (<10 ng/mL); 3) LDH sierico elevato (>1X limite superiore della norma).

2. Malattia misurabile come definita dal PCWG3 modificato utilizzando i criteri iRECIST
3. Tessuto tumorale disponibile per revisione patologica e studi correlati. Il tessuto tumorale (localizzato o metastatico) non deve essere ricevuto ma piuttosto identificato e disponibile (vetrini e/o blocchi) per essere inviato a Duke.

4. CRPC metastatico progressivo documentato basato su almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Progressione del PSA definita come aumento del 25% rispetto al valore basale con un aumento del valore assoluto di almeno 2,0 ng/ml confermato da un altro livello di PSA con un intervallo minimo di 1 settimana e un PSA minimo di 2,0 ng/ml. Nota: se l'aumento confermato è l'unica indicazione di progressione, è accettabile un valore iniziale minimo di 1,0 ng/mL, a meno che non sia presente un carcinoma a piccole cellule puro.
   2. Progressione dei tessuti molli basata su nuove lesioni o crescita di metastasi dei tessuti molli esistenti.
   3. Progressione della malattia ossea (malattia valutabile) o (nuove lesioni ossee) mediante scintigrafia ossea.
5. Livelli di castrazione del testosterone totale sierico (<50 ng/dl) OPPURE ADT documentato in corso a meno che non sia presente carcinoma prostatico puro a piccole cellule.
6. È consentito l'uso precedente di radiazioni su siti metastatici in qualsiasi momento prima dell'arruolamento, a condizione che questo sito non sia l'unica malattia misurabile presente o a meno che quel sito solitario non stia progredendo in seguito alla radiazione.
7. I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia approvata e/o terapia ormonale
8. È consentita una precedente chemioterapia citotossica comprendente cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, etoposide, docetaxel, cabazitaxel e gemcitabina, fino a 3 regimi precedenti.
9. Performance status Karnofsky di 70 o superiore.

10. Valori di laboratorio iniziali accettabili entro 14 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1 secondo la tabella sottostante:

    ANC ≥ 1500/µl Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (precedente trasfusione consentita) Conta piastrinica ≥ 100.000/µl Creatinina ≤ 2,0 x il limite superiore della norma istituzionale (ULN) O clearance della creatinina > 30 ml/min Potassio ≥ 3,5 mmol/L ( entro il range normale istituzionale) Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (salvo malattia di Gilbert documentata) SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN o <5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche documentate SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN o <5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche documentate

11. Età >18
12. Contraccezione altamente efficace per i soggetti di sesso maschile in età fertile per tutta la durata dello studio e per almeno 60 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con avelumab se esiste il rischio di concepimento.
13. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali.
14. Aspettativa di vita di oltre 3 mesi determinata dal medico curante.

Criteri di esclusione:

1. Uso precedente di inibitori PD-1, inibitori del ligando 1 e/o 2 della morte programmata, inibitori CTLA-4 inclusi ma non limitati a ipilimumab, nivolumab, avelumab, durvalumab, tremelimumab e pembrolizumab.
2. Malattia immunologica o autoimmune attiva in corso inclusa ma non limitata a lupus eritematoso sistemico o cutaneo, psoriasi cutanea, artrite psoriasica, artrite reumatoide, sclerodermia, sindrome sicca, polimialgia reumatica, poliarterite nodosa, poliangioite granulomatosa, poliangioite microscopica, poliarterite nodosa, arterite temporale , arterite a cellule giganti, dermatomiosite, malattia di Kawasaki.
3. Precedenti tumori maligni entro 3 anni diversi da tumori cutanei non melanomatosi o tumori a basso potenziale maligno come carcinoma uroteliale non invasivo.
4. Qualsiasi altro agente chemioterapico, biologico, radiofarmaceutico o sperimentale in corso attualmente o entro 28 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1.
5. È consentito l'uso precedente di abiraterone e altri agenti ormonali usati per trattare il cancro alla prostata, ma l'abiraterone acetato deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. Uso corrente di farmaci immunosoppressori ad eccezione di a) corticosteroidi intranasali, inalatori e topici e b) corticosteroidi sistemici equivalenti a ≤ 10 mg/die di prednisone, c) steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TAC).
7. Precedenti trapianti di organi, inclusi trapianti allogenici di cellule staminali.
8. Infezioni batteriche o virali attive che richiedono una terapia sistemica.
9. Attuali infezioni attive da HIV/AIDS, epatite B ed epatite C che richiedono trattamento.
10. Vaccinazione con virus vivo entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab (sono consentiti i vaccini inattivati).
11. Ipersensibilità pregressa nota al prodotto sperimentale o a qualsiasi formulazione dei componenti, comprese reazioni di ipersensibilità grave note agli anticorpi monoclonali.
12. Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari: incidente vascolare cerebrale (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classification Class II) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaco.
13. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di grado ≤ 2, anemia di grado 2 o altro grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
14. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.