PD-L1 hæmning som kontrolpunkt immunterapi for neuroendokrin fænotype prostatakræft (PICK-NEPC)

Inklusionskriterier:

1. Neuroendokrin-lignende prostatacancer, baseret på histologi ELLER baseret på klinisk præsentation som defineret ved at opfylde et af de to nedenstående kriterier. Alle forsøgspersoner skal indsende deres primære tumor- eller metastatiske biopsipatologiprøver til Duke Cancer Institute, hvor de vil blive gennemgået centralt af Duke Pathology. Central Duke patologisk gennemgang er ikke nødvendig for screening, men snarere for bekræftelse af histologisk subtype. Lokal patologisk gennemgang er tilstrækkelig til at bestemme egnethed.

   1. Kriterium 1: Tilstedeværelse af 1 ud af 3 histologisk dokumenterede diagnoser: 1) Primært småcellet carcinom i prostata, defineret af klassiske histologiske træk, såsom små tumorceller med sparsomt cytoplasma, mørkt farvede kerner med homogent kromatinmønster. Tumorcellerne danner ikke kirtelstruktur men vokser som faste plader med hyppige mitotiske figurer og nekrose; 2) Intermediært atypisk karcinom i prostata, som har histologiske træk, der adskiller sig fra småcellet karcinom eller adenokarcinom. Tumoren vokser som faste plader eller vage kirtelstrukturer. Tumorcellerne har moderate mængder cytoplasma og centralt placerede, runde og regelmæssige kerner med fin, granulær og homogen kromatin. Mitose og nekrose er fraværende; 3) blandede histologiske tumorer i prostata, der indeholder både adenokarcinom og neuroendokrine eller småcellede komponenter.
   2. Kriterium 2: Tilstedeværelse af histologisk dokumenteret adenocarcinom i prostata uden tegn på neuroendokrin eller småcellet histologi, der er radiografisk fremadskridende på trods af kastratniveauer af testosteron (<50 ng/ml) med følgende dårlige risikotræk:

   jeg. Tidligere progression trods behandling med enten abirateronacetat og/eller enzalutamid ii. Mindst én af følgende: 1) Levermetastaser; 2) omfangsrig radiografisk progression (≥2 cm kortaksede lymfeknuder eller ≥1 cm lange akseviscerale metastaser) kombineret med lavt serum-PSA (<10ng/ml); 3) Høj serum LDH (>1X øvre grænse for normal).

2. Målbar sygdom som defineret af modificeret PCWG3 ved hjælp af iRECIST-kriterier
3. Tilgængeligt tumorvæv til patologisk gennemgang og korrelative undersøgelser. Tumorvæv (lokaliseret eller metastatisk) behøver ikke at blive modtaget, men snarere identificeret og tilgængeligt (slides og/eller blokke) for at blive sendt til Duke.

4. Dokumenteret progressiv metastatisk CRPC baseret på mindst et af følgende kriterier:

   1. PSA-progression defineret som 25 % stigning i forhold til baseline-værdien med en stigning i den absolutte værdi på mindst 2,0 ng/ml, der bekræftes af et andet PSA-niveau med et minimum på 1 uges interval og et minimum PSA på 2,0 ng/mL. Bemærk: Hvis bekræftet stigning er den eneste indikation på progression, er en minimal startværdi på 1,0 ng/ml acceptabel, medmindre rent småcellet karcinom.
   2. Progression af blødt væv baseret på nye læsioner eller vækst af eksisterende bløddelsmetastaser.
   3. Progression af knoglesygdom (evaluerbar sygdom) eller (nye knoglelæsioner) ved knoglescanning.
5. Kastratniveauer af serum totalt testosteron (<50 ng/dl) ELLER igangværende dokumenteret ADT, medmindre ren småcellet prostatacancer er til stede.
6. Tidligere brug af stråling til metastaserende steder på et hvilket som helst tidspunkt før tilmelding er tilladt, forudsat at dette sted ikke er den eneste tilstedeværende målbare sygdom, eller medmindre det ensomme sted skrider frem efter stråling.
7. Patienter skal have modtaget mindst én linje godkendt kemoterapi og/eller hormonbehandling
8. Tidligere cytotoksisk kemoterapi inklusive cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, etoposid, docetaxel, cabazitaxel og gemcitabin er tilladt, op til 3 tidligere regimer.
9. Karnofsky præstationsstatus på 70 eller højere.

10. Acceptable initiale laboratorieværdier inden for 14 dage efter cyklus 1 dag 1 i henhold til nedenstående tabel:

    ANC ≥ 1500/µl Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (tidligere transfusion tilladt) Trombocyttal ≥ 100.000/µl Kreatinin ≤ 2,0 x den institutionelle øvre grænse for normal normal (ULN) ELLER kreatininclearance ≥ 3,5 ml/min. inden for institutionelt normalområde) Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (medmindre det er dokumenteret Gilberts sygdom) SGOT (AST) ≤ 2,5x ULN eller <5x ULN hos patienter med dokumenterede levermetastaser SGPT (ALT) ≤ 2,5x ULN eller <5x ULN hos patienter med dokumenterede levermetastaser

11. Alder >18
12. Meget effektiv prævention til mandlige forsøgspersoner med den fødedygtige alder gennem hele undersøgelsen og i mindst 60 dage efter sidste administration af avelumab-behandling, hvis der er risiko for befrugtning.
13. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
14. Forventet levetid på over 3 måneder som bestemt af behandlende læge.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere brug af PD-1-hæmmere, programmeret dødsligand 1 og/eller 2-hæmmere, CTLA-4-hæmmere inklusive men ikke begrænset til ipilimumab, nivolumab, avelumab, durvalumab, tremelimumab og pembrolizumab.
2. Aktiv igangværende immunologisk eller autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk eller kutan lupus erythematosus, kutan psoriasis, psoriasisgigt, leddegigt, sklerodermi, sicca syndrom, polymyalgia rheumatica, polyarteritis nodosa, polyangimatitis, microscopa itis , kæmpecelle arteritis, dermatomyositis, Kawasaki sygdom.
3. Tidligere malignitet inden for 3 år bortset fra ikke-melanomatøse hudkræftformer eller kræftformer med lavt malignt potentiale, såsom ikke-invasivt urotelialt karcinom.
4. Ethvert andet igangværende kemoterapeutisk, biologisk, radiofarmaceutisk eller forsøgsmiddel i øjeblikket eller inden for 28 dage efter cyklus 1 dag 1.
5. Forudgående brug af abirateron og andre hormonelle midler til behandling af prostatacancer er tilladt, men abirateronacetat bør stoppes før påbegyndelse af studiebehandling.
6. Nuværende brug af immunsuppressiv medicin med undtagelse af a) intranasale, inhalerede og topiske kortikosteroider og b) systemiske kortikosteroider svarende til ≤ 10 mg/dag af prednison, c) steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
7. Tidligere organtransplantation inklusive allogene stamcelletransplantationer.
8. Aktive bakterielle eller virale infektioner, der kræver systemisk terapi.
9. Aktuelle aktive infektioner med HIV/AIDS, Hepatitis B og Hepatitis C kræver behandling.
10. Levende virusvaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab (inaktiverede vacciner er tilladt).
11. Kendt tidligere overfølsomhed over for forsøgsproduktet eller enhver komponentformulering, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer.
12. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke (<6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (<6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
13. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2, Grad 2 anæmi eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
14. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.