Hamowanie PD-L1 jako immunoterapia punktów kontrolnych w raku prostaty z fenotypem neuroendokrynnym (PICK-NEPC)

Kryteria przyjęcia:

1. Rak gruczołu krokowego podobny do neuroendokrynnego, na podstawie badania histologicznego LUB na podstawie obrazu klinicznego zdefiniowanego przez spełnienie jednego z dwóch poniższych kryteriów. Wszyscy pacjenci muszą przesłać próbki patologii pierwotnego guza lub biopsji przerzutów do Duke Cancer Institute, gdzie zostaną one centralnie ocenione przez Duke Pathology. Przegląd patologiczny Central Duke nie jest wymagany do badań przesiewowych, ale raczej do potwierdzenia podtypu histologicznego. Lokalna ocena histopatologiczna jest wystarczająca do określenia kwalifikowalności.

   1. Kryterium 1: Obecność 1 z 3 rozpoznań potwierdzonych histologicznie: 1) Pierwotny rak drobnokomórkowy gruczołu krokowego, zdefiniowany przez klasyczne cechy histologiczne, takie jak małe komórki nowotworowe o skąpej cytoplazmie, ciemno wybarwione jądra z jednorodnym wzorem chromatyny. Komórki nowotworowe nie tworzą struktury gruczołowej, ale rosną jako lite arkusze z częstymi figurami mitotycznymi i martwicą; 2) Pośredni rak atypowy gruczołu krokowego, którego cechy histologiczne różnią się od raka drobnokomórkowego lub gruczolakoraka. Guz rośnie w postaci litych arkuszy lub niejasnych struktur gruczołowych. Komórki nowotworowe mają umiarkowaną ilość cytoplazmy i centralnie położone, okrągłe i regularne jądra z drobną, ziarnistą i jednorodną chromatyną. Mitoza i martwica są nieobecne; 3) guzy o mieszanej histologii gruczołu krokowego, zawierające zarówno gruczolakoraka, jak i komponenty neuroendokrynne lub drobnokomórkowe.
   2. Kryterium 2: Obecność potwierdzonego histologicznie gruczolakoraka gruczołu krokowego bez cech histologii neuroendokrynnej lub drobnokomórkowej, który radiologicznie postępuje pomimo kastracyjnego poziomu testosteronu (<50 ng/ml) z następującymi niskimi cechami ryzyka:

   I. Wcześniejsza progresja pomimo leczenia octanem abirateronu i/lub enzalutamidem ii. Co najmniej jedno z poniższych: 1) przerzuty do wątroby; 2) Duża progresja radiologiczna (węzły chłonne ≥2 cm w osi krótkiej lub przerzuty trzewne w osi długiej ≥1 cm) w połączeniu z niskim PSA w surowicy (<10 ng/ml); 3) Wysokie stężenie LDH w surowicy (>1X górna granica normy).

2. Mierzalna choroba zdefiniowana przez zmodyfikowaną PCWG3 przy użyciu kryteriów iRECIST
3. Dostępna tkanka nowotworowa do przeglądu patologicznego i badań korelacyjnych. Tkanki guza (zlokalizowanego lub z przerzutami) nie trzeba odbierać, ale raczej zidentyfikować i udostępnić (slajdy i/lub bloczki) w celu wysłania do Duke'a.

4. Udokumentowany postępujący CRPC z przerzutami na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

   1. Progresję PSA zdefiniowano jako wzrost o 25% w stosunku do wartości początkowej ze wzrostem wartości bezwzględnej o co najmniej 2,0 ng/ml, który jest potwierdzony innym poziomem PSA w odstępie co najmniej 1 tygodnia i minimalnym PSA równym 2,0 ng/ml. Uwaga: Jeśli jedynym wskaźnikiem progresji jest potwierdzony wzrost, akceptowalna jest minimalna wartość początkowa wynosząca 1,0 ng/ml, chyba że jest to czysty rak drobnokomórkowy.
   2. Progresja tkanek miękkich na podstawie nowych zmian lub wzrostu istniejących przerzutów do tkanek miękkich.
   3. Progresja choroby kości (choroba możliwa do oceny) lub (nowe zmiany kostne) na podstawie scyntygrafii kości.
5. Całkowity poziom testosteronu w surowicy (<50 ng/dl) LUB trwający udokumentowany ADT, chyba że obecny jest czysty drobnokomórkowy rak prostaty.
6. Dozwolone jest wcześniejsze napromieniowanie miejsca przerzutów w jakimkolwiek czasie przed włączeniem do badania, pod warunkiem, że to miejsce nie jest jedyną mierzalną obecną chorobą lub jeśli po napromieniowaniu to pojedyncze miejsce postępuje.
7. Pacjenci powinni otrzymać co najmniej jedną linię zatwierdzonej chemioterapii i/lub terapii hormonalnej
8. Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna obejmująca cisplatynę, karboplatynę, oksaliplatynę, etopozyd, docetaksel, kabazytaksel i gemcytabinę, do 3 wcześniejszych schematów.
9. Status wydajności Karnofsky'ego 70 lub wyższy.

10. Dopuszczalne początkowe wartości laboratoryjne w ciągu 14 dni od dnia 1 cyklu 1 zgodnie z poniższą tabelą:

    ANC ≥ 1500/µl Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (dozwolona wcześniejsza transfuzja) Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl Kreatynina ≤ 2,0 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce LUB klirens kreatyniny > 30 ml/min Potas ≥ 3,5 mmol/l ( w zakresie normy obowiązującej w placówce) Bilirubina ≤ 1,5 x GGN (chyba że udokumentowana choroba Gilberta) SGOT (AspAT) ≤ 2,5 x GGN lub <5 x GGN u pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby SGPT (AlAT) ≤ 2,5 x GGN lub <5 x GGN u pacjentów z udokumentowane przerzuty do wątroby

11. Wiek >18 lat
12. Wysoce skuteczna antykoncepcja dla mężczyzn w wieku rozrodczym przez cały czas trwania badania i co najmniej 60 dni po ostatnim podaniu awelumabu, jeśli istnieje ryzyko poczęcia.
13. Chęć i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody i zezwolenia HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
14. Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy, określona przez lekarza prowadzącego.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów PD-1, inhibitorów liganda programowanej śmierci 1 i/lub 2, inhibitorów CTLA-4, w tym między innymi ipilimumabu, niwolumabu, awelumabu, durwalumabu, tremelimumabu i pembrolizumabu.
2. Czynna, tocząca się choroba immunologiczna lub autoimmunologiczna, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy lub skórny, łuszczyca skóry, łuszczycowe zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina skóry, zespół suchości, polimialgia reumatyczna, guzkowe zapalenie tętnic, ziarniniakowe zapalenie naczyń, mikroskopowe zapalenie naczyń, guzkowe zapalenie tętnic, zapalenie tętnic skroniowych olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, zapalenie skórno-mięśniowe, choroba Kawasaki.
3. Nowotwór złośliwy występujący w ciągu ostatnich 3 lat inny niż nieczerniakowy rak skóry lub rak o niskim potencjale złośliwości, taki jak nieinwazyjny rak urotelialny.
4. Jakikolwiek inny środek chemioterapeutyczny, biologiczny, radiofarmaceutyczny lub badany obecnie lub w ciągu 28 dni od dnia 1. cyklu 1.
5. Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie abirateronu i innych środków hormonalnych stosowanych w leczeniu raka prostaty, ale octan abirateronu należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Obecne stosowanie leków immunosupresyjnych z wyjątkiem a) kortykosteroidów donosowych, wziewnych i miejscowych oraz b) kortykosteroidów ogólnoustrojowych równoważnych ≤ 10 mg/dobę prednizonu, c) steroidów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
7. Wcześniejsze przeszczepy narządów, w tym allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych.
8. Czynne infekcje bakteryjne lub wirusowe wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
9. Aktualne aktywne infekcje HIV/AIDS, wirusowe zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C wymagające leczenia.
10. Szczepienie żywymi wirusami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu (dozwolone są szczepionki inaktywowane).
11. Znana wcześniejsza nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne.
12. Klinicznie istotne (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy (<6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (<6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (≥ II klasa wg klasyfikacji New York Heart Association) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające lek.
13. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 4.03 Stopień > 1); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2, niedokrwistość stopnia 2 lub inne stopnia ≤ 2 niestanowiące ryzyka bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne.
14. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.