PD-L1-Hemmung als Checkpoint-Immuntherapie bei Prostatakrebs mit neuroendokrinem Phänotyp (PICK-NEPC)

Einschlusskriterien:

1. Neuroendokrin-ähnlicher Prostatakrebs, basierend auf der Histologie ODER basierend auf dem klinischen Erscheinungsbild, definiert durch Erfüllung eines der beiden folgenden Kriterien. Alle Probanden müssen ihre primären Tumor- oder metastasierten Biopsie-Pathologieproben an das Duke Cancer Institute senden, wo sie zentral von Duke Pathology überprüft werden. Die pathologische Untersuchung von Central Duke ist nicht für das Screening erforderlich, sondern für die Bestätigung des histologischen Subtyps. Eine lokale pathologische Überprüfung ist für die Bestimmung der Eignung ausreichend.

   1. Kriterium 1: Vorliegen von 1 von 3 histologisch gesicherten Diagnosen: 1) Primäres kleinzelliges Prostatakarzinom, definiert durch klassische histologische Merkmale wie kleine Tumorzellen mit spärlichem Zytoplasma, dunkel gefärbte Kerne mit homogenem Chromatinmuster. Die Tumorzellen bilden keine Drüsenstruktur, sondern wachsen als feste Schichten mit häufigen Mitosefiguren und Nekrose; 2) Intermediäres atypisches Prostatakarzinom, das histologische Merkmale aufweist, die sich von kleinzelligen Karzinomen oder Adenokarzinomen unterscheiden. Der Tumor wächst als feste Blätter oder vage Drüsenstrukturen. Die Tumorzellen haben mäßige Mengen Zytoplasma und zentral gelegene, runde und regelmäßige Kerne mit feinem, körnigem und homogenem Chromatin. Mitose und Nekrose fehlen; 3) gemischte histologische Tumoren der Prostata, die sowohl Adenokarzinome als auch neuroendokrine oder kleinzellige Komponenten enthalten.
   2. Kriterium 2: Vorhandensein eines histologisch nachgewiesenen Adenokarzinoms der Prostata ohne Anzeichen einer neuroendokrinen oder kleinzelligen Histologie, das sich trotz kastrierter Testosteronspiegel (<50 ng/ml) röntgenologisch fortsetzt, mit den folgenden schlechten Risikomerkmalen:

   ich. Vorherige Progression trotz Therapie mit entweder Abirateronacetat und/oder Enzalutamid ii. Mindestens eines der folgenden: 1) Lebermetastasen; 2) Massive radiologische Progression (≥ 2 cm Lymphknoten der kurzen Achse oder ≥ 1 cm viszerale Metastasen der langen Achse) kombiniert mit niedrigem Serum-PSA (< 10 ng/ml); 3) Hohes Serum-LDH (>1X Obergrenze des Normalwerts).

2. Messbare Krankheit, wie durch modifiziertes PCWG3 unter Verwendung von iRECIST-Kriterien definiert
3. Verfügbares Tumorgewebe für pathologische Untersuchungen und korrelative Studien. Tumorgewebe (lokalisiert oder metastasierend) muss nicht empfangen, sondern identifiziert und verfügbar (Objektträger und/oder Blöcke) werden, um es an Duke zu senden.

4. Dokumentierter progressiver metastasierter CRPC basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

   1. PSA-Progression definiert als 25 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert mit einem Anstieg des absoluten Werts von mindestens 2,0 ng/ml, der durch einen anderen PSA-Wert mit einem Intervall von mindestens 1 Woche und einem PSA-Mindestwert von 2,0 ng/ml bestätigt wird. Hinweis: Wenn ein bestätigter Anstieg der einzige Hinweis auf eine Progression ist, ist ein minimaler Anfangswert von 1,0 ng/ml akzeptabel, es sei denn, es handelt sich um ein reines kleinzelliges Karzinom.
   2. Weichteilprogression basierend auf neuen Läsionen oder dem Wachstum bestehender Weichteilmetastasen.
   3. Fortschreiten der Knochenerkrankung (auswertbare Erkrankung) oder (neue Knochenläsion(en)) durch Knochenscan.
5. Kastratspiegel des Gesamttestosterons im Serum (<50 ng/dl) ODER laufende dokumentierte ADT, es sei denn, es liegt reiner kleinzelliger Prostatakrebs vor.
6. Die vorherige Anwendung von Bestrahlung an metastasierten Stellen ist jederzeit vor der Registrierung zulässig, vorausgesetzt, dass diese Stelle nicht die einzige messbare vorhandene Krankheit ist oder es sei denn, dass diese einzelne Stelle nach der Bestrahlung fortschreitet.
7. Die Patientinnen sollten mindestens eine zugelassene Chemotherapie und/oder Hormontherapie erhalten haben
8. Vorherige zytotoxische Chemotherapie einschließlich Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Etoposid, Docetaxel, Cabazitaxel und Gemcitabin ist erlaubt, bis zu 3 vorherige Regime.
9. Karnofsky-Leistungsstatus von 70 oder höher.

10. Akzeptable anfängliche Laborwerte innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1 gemäß der folgenden Tabelle:

    ANC ≥ 1500/µl Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (vorherige Transfusion zulässig) Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl Kreatinin ≤ 2,0 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Kreatinin-Clearance > 30 ml/min Kalium ≥ 3,5 mmol/l ( innerhalb des institutionellen Normalbereichs) Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (sofern kein dokumentierter Morbus Gilbert) SGOT (AST) ≤ 2,5 x ULN oder < 5 x ULN bei Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN oder < 5 x ULN bei Patienten mit dokumentierte Lebermetastasen

11. Alter >18
12. Hochwirksame Empfängnisverhütung für männliche Probanden im gebärfähigen Alter während der gesamten Studie und für mindestens 60 Tage nach der letzten Verabreichung der Avelumab-Behandlung, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.
13. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung und eine HIPAA-Genehmigung für die Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen bereitzustellen.
14. Vom behandelnden Arzt festgelegte Lebenserwartung von über 3 Monaten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Anwendung von PD-1-Inhibitoren, Programmed-Death-Ligand-1- und/oder 2-Inhibitoren, CTLA-4-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ipilimumab, Nivolumab, Avelumab, Durvalumab, Tremelimumab und Pembrolizumab.
2. Aktive andauernde immunologische oder Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen oder kutanen Lupus erythematodes, kutane Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, rheumatoide Arthritis, Sklerodermie, Sicca-Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Polyarteritis nodosa, granulomatöse Polyangiitis, mikroskopische Polyangiitis, Polyarteritis nodosa, Arteriitis temporalis , Riesenzellarteriitis, Dermatomyositis, Kawasaki-Krankheit.
3. Frühere Malignität innerhalb von 3 Jahren außer nicht-melanomatösem Hautkrebs oder Krebs mit geringem bösartigem Potenzial wie nicht-invasivem Urothelkarzinom.
4. Alle anderen laufenden chemotherapeutischen, biologischen, radiopharmazeutischen oder Prüfsubstanzen, die derzeit oder innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1 angewendet werden.
5. Die vorherige Anwendung von Abirateron und anderen hormonellen Mitteln zur Behandlung von Prostatakrebs ist erlaubt, aber Abirateronacetat sollte vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.
6. Gegenwärtige Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten außer a) intranasalen, inhalativen und topischen Kortikosteroiden und b) systemischen Kortikosteroiden, die ≤ 10 mg/Tag Prednison entsprechen, c) Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation).
7. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantationen.
8. Aktive bakterielle oder virale Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern.
9. Aktuelle aktive Infektionen mit HIV/AIDS, Hepatitis B und Hepatitis C, die eine Behandlung erfordern.
10. Lebendvirusimpfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis (inaktivierte Impfstoffe sind zulässig).
11. Bekannte frühere Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfprodukt oder einer der Komponentenformulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper.
12. Klinisch signifikant (d.h. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebrale Gefäßinsuffizienz (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association-Klassifikation Klasse II) oder schwere Herzrhythmusstörungen erforderlich Medikament.
13. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2, Anämie Grad 2 oder andere Grade ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
14. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.