PD-L1 抑制作为神经内分泌表型前列腺癌免疫治疗的检查点 (PICK-NEPC)

纳入标准：

1. 神经内分泌样前列腺癌，基于组织学或基于满足以下两个标准之一定义的临床表现。 所有受试者必须将他们的原发性肿瘤或转移性活检病理标本提交给杜克癌症研究所，在那里他们将由杜克病理学集中审查。 筛查不需要 Central Duke 病理学检查，而是用于确认组织学亚型。 局部病理检查足以确定资格。

   1. 标准 1：存在 3 种经组织学证实的诊断中的 1 种：1) 前列腺原发性小细胞癌，由经典组织学特征定义，例如细胞质稀少的小肿瘤细胞、深染的细胞核具有均匀染色质模式。 肿瘤细胞不形成腺体结构，呈实性片状生长，常有核分裂像和坏死； 2) 前列腺的中间型非典型癌，具有不同于小细胞癌或腺癌的组织学特征。 肿瘤生长为实性片状或模糊的腺体结构。 肿瘤细胞具有中等量的细胞质和位于中心的、圆形和规则的细胞核，具有细小、颗粒状和均匀的染色质。 无有丝分裂和坏死； 3) 前列腺的混合组织学肿瘤，包含腺癌和神经内分泌或小细胞成分。
   2. 标准 2：存在经组织学证实的前列腺腺癌，没有任何神经内分泌或小细胞组织学迹象，尽管去势睾酮水平（<50 ng/mL）具有以下不良风险特征，但放射学上仍在进展：

   我。尽管使用醋酸阿比特龙和/或恩杂鲁胺 ii 进行治疗，但既往进展。 至少具有以下一项： 1) 肝转移； 2) 巨大的影像学进展（≥2 cm 短轴淋巴结或≥1 cm 长轴内脏转移）合并低血清 PSA（<10ng/mL）； 3) 高血清 LDH（>1X 正常上限）。

2. 由修改后的 PCWG3 使用 iRECIST 标准定义的可测量疾病
3. 可用于病理检查和相关研究的肿瘤组织。 不需要接收肿瘤组织（局部或转移性），而是识别和可用（载玻片和/或块）发送给杜克。

4. 根据至少以下标准之一记录的进行性转移性 CRPC：

   1. PSA 进展定义为超过基线值增加 25%，绝对值增加至少 2.0 ng/mL，由另一个 PSA 水平确认，间隔至少 1 周，最小 PSA 为 2.0 ng/mL。 注意：如果确认上升是进展的唯一迹象，则 1.0 ng/mL 的最小起始值是可以接受的，除非是纯小细胞癌。
   2. 基于新病变或现有软组织转移瘤生长的软组织进展。
   3. 通过骨扫描显示骨病（可评估疾病）或（新骨病变）的进展。
5. 去势血清总睾酮水平 (<50 ng/dl) 或持续记录的 ADT，除非存在纯小细胞前列腺癌。
6. 允许在入组前的任何时间对转移部位进行过放射治疗，前提是该部位不是唯一存在的可测量疾病，或者除非该孤立部位在放射治疗后正在进展。
7. 患者应该接受过至少一种经批准的化疗和/或激素治疗
8. 允许先前的细胞毒性化疗包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、依托泊苷、多西他赛、卡巴他赛和吉西他滨，最多 3 个先前方案。
9. Karnofsky 性能状态为 70 或更高。

10. 根据下表，在第 1 周期第 1 天的 14 天内可接受的初始实验室值：

    ANC ≥ 1500/µl 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（之前允许输血） 血小板计数 ≥ 100,000/µl 肌酐 ≤ 2.0 x 机构正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 >30 ml/min 钾 ≥ 3.5 mmol/L (在机构正常范围内）胆红素 ≤ 1.5 x ULN（除非有记录的吉尔伯特病） SGOT (AST) ≤ 2.5x ULN，或 <5x ULN 有记录的肝转移患者 SGPT (ALT) ≤ 2.5x ULN 或 <5x ULN有记录的肝转移

11. 年龄 >18
12. 如果存在受孕风险，在整个研究期间以及最后一次 avelumab 治疗给药后至少 60 天内，对具有生育潜力的男性受试者进行高效避孕。
13. 愿意并能够为个人健康信息的发布提供书面知情同意和 HIPAA 授权。
14. 由主治医生确定的预期寿命超过 3 个月。

排除标准：

1. 之前使用过 PD-1 抑制剂、程序性死亡配体 1 和/或 2 抑制剂、CTLA-4 抑制剂，包括但不限于 ipilimumab、nivolumab、avelumab、durvalumab、tremelimumab 和 pembrolizumab。
2. 活动性持续性免疫或自身免疫性疾病，包括但不限于全身性或皮肤性红斑狼疮、皮肤银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、风湿性多肌痛、结节性多动脉炎、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、皮肌炎、川崎病。
3. 除非黑色素瘤性皮肤癌或低度恶性潜能癌症（如非浸润性尿路上皮癌）外，3 年内既往恶性肿瘤。
4. 当前或第 1 周期第 1 天后 28 天内任何其他正在进行的化疗、生物、放射性药物或研究药物。
5. 允许先前使用过阿比特龙和其他用于治疗前列腺癌的激素药物，但应在研究治疗开始前停用醋酸阿比特龙。
6. 目前使用的免疫抑制剂药物除外 a) 鼻内、吸入和局部皮质类固醇和 b) 相当于 ≤ 10 mg/天泼尼松的全身性皮质类固醇，c) 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
7. 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
8. 需要全身治疗的活动性细菌或病毒感染。
9. 目前需要治疗的 HIV/AIDS、乙型肝炎和丙型肝炎的活动性感染。
10. avelumab 首次给药后 4 周内接种活病毒疫苗（允许使用灭活疫苗）。
11. 已知对研究产品或任何成分制剂的先前超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应。
12. 具有临床意义（即 活动）心血管疾病：脑血管意外（入组前 <6 个月）、心肌梗塞（入组前 <6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会分类 II 级）或严重心律失常需要药物。
13. 与先前治疗相关的持续毒性（NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1）；然而，脱发、≤2级的感觉神经病、2级贫血或其他≤2级根据研究者的判断不构成安全风险是可以接受的。
14. 其他严重的急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。