Inhibition de PD-L1 comme immunothérapie Checkpoint pour le cancer de la prostate de phénotype neuroendocrinien (PICK-NEPC)

Critère d'intégration:

1. Cancer de la prostate de type neuroendocrinien, basé sur l'histologie OU basé sur la présentation clinique telle que définie en répondant à l'un des deux critères ci-dessous. Tous les sujets doivent soumettre leurs échantillons de tumeur primaire ou de biopsie métastatique au Duke Cancer Institute, où ils seront examinés de manière centralisée par Duke Pathology. L'examen anatomopathologique de Central Duke n'est pas requis pour le dépistage, mais plutôt pour la confirmation du sous-type histologique. L'examen pathologique local est suffisant pour déterminer l'éligibilité.

   1. Critère 1 : Présence de 1 des 3 diagnostics histologiquement prouvés : 1) Carcinome primitif à petites cellules de la prostate, défini par des caractéristiques histologiques classiques telles que de petites cellules tumorales avec un cytoplasme peu abondant, des noyaux foncés avec un motif de chromatine homogène. Les cellules tumorales ne forment pas de structure glandulaire mais se développent sous forme de feuilles solides avec des figures mitotiques fréquentes et une nécrose; 2) Carcinome atypique intermédiaire de la prostate, qui présente des caractéristiques histologiques distinctes du carcinome à petites cellules ou de l'adénocarcinome. La tumeur se développe sous forme de feuilles solides ou de vagues structures glandulaires. Les cellules tumorales ont des quantités modérées de cytoplasme et des noyaux ronds et réguliers situés au centre avec une chromatine fine, granuleuse et homogène. La mitose et la nécrose sont absentes ; 3) tumeurs à histologie mixte de la prostate, contenant à la fois un adénocarcinome et des composants neuroendocriniens ou à petites cellules.
   2. Critère 2 : Présence d'un adénocarcinome de la prostate histologiquement prouvé sans aucun signe d'histologie neuroendocrinienne ou à petites cellules qui progresse radiographiquement malgré des niveaux castrés de testostérone (< 50 ng/mL) avec les caractéristiques de faible risque suivantes :

   je. Progression antérieure malgré un traitement par l'acétate d'abiratérone et/ou l'enzalutamide ii. Au moins un des éléments suivants : 1) métastases hépatiques ; 2) Progression radiographique volumineuse (ganglions lymphatiques à petit axe ≥ 2 cm ou métastases viscérales à grand axe ≥ 1 cm) associée à un taux bas de PSA sérique (< 10 ng/mL) ; 3) LDH sérique élevée (> 1X limite supérieure de la normale).

2. Maladie mesurable telle que définie par le PCWG3 modifié en utilisant les critères iRECIST
3. Tissu tumoral disponible pour examen pathologique et études corrélatives. Le tissu tumoral (localisé ou métastatique) n'a pas besoin d'être reçu mais plutôt identifié et disponible (lames et/ou blocs) pour être envoyé à Duke.

4. CPRC métastatique progressif documenté basé sur au moins un des critères suivants :

   1. Progression du PSA définie comme une augmentation de 25 % par rapport à la valeur initiale avec une augmentation de la valeur absolue d'au moins 2,0 ng/mL qui est confirmée par un autre niveau de PSA avec un minimum d'un intervalle d'une semaine et un PSA minimum de 2,0 ng/mL. Remarque : Si l'augmentation confirmée est la seule indication de progression, une valeur de départ minimale de 1,0 ng/mL est acceptable, sauf si le carcinome à petites cellules est pur.
   2. Progression des tissus mous basée sur de nouvelles lésions ou sur la croissance de métastases existantes des tissus mous.
   3. Progression de la maladie osseuse (maladie évaluable) ou (nouvelle(s) lésion(s) osseuse(s)) par scintigraphie osseuse.
5. Castrer les niveaux de testostérone totale sérique (< 50 ng/dl) OU ADT documentée en cours, sauf si un cancer pur de la prostate à petites cellules est présent.
6. L'utilisation antérieure de rayonnement sur le ou les sites métastatiques à tout moment avant l'inscription est autorisée, à condition que ce site ne soit pas la seule maladie mesurable présente ou à moins que ce site solitaire progresse après la radiothérapie.
7. Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie et/ou d'hormonothérapie approuvée
8. Une chimiothérapie cytotoxique antérieure comprenant le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine, l'étoposide, le docétaxel, le cabazitaxel et la gemcitabine est autorisée, jusqu'à 3 régimes antérieurs.
9. Statut de performance Karnofsky de 70 ou plus.

10. Valeurs de laboratoire initiales acceptables dans les 14 jours suivant le cycle 1 Jour 1 selon le tableau ci-dessous :

    NAN ≥ 1 500/µl Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusion préalable autorisée) Numération plaquettaire ≥ 100 000/µl Créatinine ≤ 2,0 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) OU clairance de la créatinine > 30 ml/min Potassium ≥ 3,5 mmol/L ( dans la plage normale de l'établissement) Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf si maladie de Gilbert documentée) SGOT (AST) ≤ 2,5x LSN, ou <5x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques documentées SGPT (ALT) ≤ 2,5x LSN ou <5x LSN chez les patients avec métastases hépatiques documentées

11. Âge >18
12. Contraception très efficace pour les sujets masculins en âge de procréer tout au long de l'étude et pendant au moins 60 jours après la dernière administration du traitement par avélumab si le risque de conception existe.
13. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
14. Espérance de vie supérieure à 3 mois déterminée par le médecin traitant.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation antérieure d'inhibiteurs de PD-1, d'inhibiteurs du ligand à mort programmée 1 et/ou 2, d'inhibiteurs de CTLA-4, y compris, mais sans s'y limiter, l'ipilimumab, le nivolumab, l'avelumab, le durvalumab, le tremelimumab et le pembrolizumab.
2. Maladie immunologique ou auto-immune active en cours, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé ou cutané, le psoriasis cutané, le rhumatisme psoriasique, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie, le syndrome sec, la polymyalgie rhumatismale, la polyartérite noueuse, la polyangéite granulomateuse, la polyangéite microscopique, la périartérite noueuse, l'artérite temporale , artérite à cellules géantes, dermatomyosite, maladie de Kawasaki.
3. Malignité antérieure dans les 3 ans autres que les cancers de la peau non mélanomateux ou les cancers à faible potentiel malin tels que le carcinome urothélial non invasif.
4. Tout autre agent chimiothérapeutique, biologique, radiopharmaceutique ou expérimental en cours actuellement ou dans les 28 jours suivant le cycle 1 jour 1.
5. L'utilisation antérieure d'abiratérone et d'autres agents hormonaux utilisés pour traiter le cancer de la prostate est autorisée, mais l'acétate d'abiratérone doit être arrêté avant le début du traitement de l'étude.
6. Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, sauf pour a) les corticostéroïdes intranasaux, inhalés et topiques et b) les corticostéroïdes systémiques équivalents à ≤ 10 mg/jour de prednisone, c) les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication par tomodensitométrie).
7. Transplantation d'organe antérieure, y compris les greffes allogéniques de cellules souches.
8. Infections bactériennes ou virales actives nécessitant un traitement systémique.
9. Infections actives actuelles par le VIH/SIDA, l'hépatite B et l'hépatite C nécessitant un traitement.
10. Vaccination par virus vivant dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab (les vaccins inactivés sont autorisés).
11. Hypersensibilité antérieure connue au produit expérimental ou à l'une des formulations de composants, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux.
12. Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire : accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ New York Heart Association Classification Classe II) ou arythmie cardiaque grave nécessitant médicament.
13. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2, une anémie de grade 2 ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
14. Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite, la fibrose pulmonaire ou les conditions psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.