Inhibición de PD-L1 como inmunoterapia de punto de control para el cáncer de próstata de fenotipo neuroendocrino (PICK-NEPC)

Criterios de inclusión:

1. Cáncer de próstata de tipo neuroendocrino, según la histología O según la presentación clínica definida por el cumplimiento de uno de los dos criterios siguientes. Todos los sujetos deben enviar sus especímenes de patología de biopsia metastásica o de tumor primario al Duke Cancer Institute, donde serán revisados ​​centralmente por Duke Pathology. La revisión patológica de Central Duke no es necesaria para la detección, sino para la confirmación del subtipo histológico. La revisión patológica local es suficiente para determinar la elegibilidad.

   1. Criterio 1: Presencia de 1 de 3 diagnósticos probados histológicamente: 1) Carcinoma de próstata primario de células pequeñas, definido por características histológicas clásicas como células tumorales pequeñas con citoplasma escaso, núcleos teñidos de oscuro con un patrón de cromatina homogéneo. Las células tumorales no forman estructura glandular sino que crecen como láminas sólidas con frecuentes figuras mitóticas y necrosis; 2) Carcinoma de próstata atípico intermedio, que tiene características histológicas distintas del carcinoma de células pequeñas o del adenocarcinoma. El tumor crece como láminas sólidas o estructuras glandulares vagas. Las células tumorales tienen cantidades moderadas de citoplasma y núcleos redondos y regulares de ubicación central con cromatina fina, granular y homogénea. La mitosis y la necrosis están ausentes; 3) tumores de histología mixta de próstata, que contienen tanto adenocarcinoma como componentes neuroendocrinos o de células pequeñas.
   2. Criterio 2: Presencia de adenocarcinoma de próstata comprobado histológicamente sin ningún signo de histología neuroendocrina o de células pequeñas que progresa radiográficamente a pesar de los niveles de castración de testosterona (<50 ng/mL) con las siguientes características de riesgo deficiente:

   i. Progresión previa a pesar de la terapia con acetato de abiraterona y/o enzalutamida ii. Al menos uno de los siguientes: 1) metástasis hepáticas; 2) Progresión radiográfica voluminosa (ganglios linfáticos de eje corto ≥2 cm o metástasis viscerales de eje largo ≥1 cm) combinada con PSA sérico bajo (<10 ng/mL); 3) LDH sérica alta (>1X límite superior de lo normal).

2. Enfermedad medible según lo definido por PCWG3 modificado utilizando los criterios iRECIST
3. Tejido tumoral disponible para revisión anatomopatológica y estudios correlativos. El tejido tumoral (localizado o metastásico) no necesita ser recibido sino identificado y disponible (portaobjetos y/o bloques) para ser enviado a Duke.

4. CPRC metastásico progresivo documentado basado en al menos uno de los siguientes criterios:

   1. La progresión del PSA se define como un aumento del 25 % sobre el valor inicial con un aumento en el valor absoluto de al menos 2,0 ng/mL que se confirma con otro nivel de PSA con un intervalo mínimo de 1 semana y un PSA mínimo de 2,0 ng/mL. Nota: si el aumento confirmado es la única indicación de progresión, es aceptable un valor inicial mínimo de 1,0 ng/mL, a menos que sea un carcinoma de células pequeñas puro.
   2. Progresión de tejidos blandos basada en nuevas lesiones o crecimiento de metástasis de tejidos blandos existentes.
   3. Progresión de la enfermedad ósea (enfermedad evaluable) o (lesión(es) ósea(s) nueva(s)) mediante gammagrafía ósea.
5. Niveles de castración de testosterona sérica total (<50 ng/dl) O ADT en curso documentada a menos que esté presente un cáncer de próstata de células pequeñas puro.
6. Se permite el uso previo de radiación en sitios metastásicos en cualquier momento antes de la inscripción, siempre que este sitio no sea la única enfermedad medible presente o a menos que ese sitio solitario esté progresando después de la radiación.
7. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia aprobada y/o terapia hormonal.
8. Se permite la quimioterapia citotóxica previa que incluye cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, etopósido, docetaxel, cabazitaxel y gemcitabina, hasta 3 regímenes previos.
9. Estado funcional de Karnofsky de 70 o superior.

10. Valores de laboratorio iniciales aceptables dentro de los 14 días del Ciclo 1 Día 1 de acuerdo con la siguiente tabla:

    RAN ≥ 1500/µl Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfusión previa permitida) Recuento de plaquetas ≥ 100 000/µl Creatinina ≤ 2,0 x el límite superior normal institucional (LSN) O aclaramiento de creatinina >30 ml/min Potasio ≥ 3,5 mmol/L ( dentro del rango normal institucional) Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN (a menos que se haya documentado enfermedad de Gilbert) SGOT (AST) ≤ 2,5x ULN, o <5x ULN en pacientes con metástasis hepática documentada SGPT (ALT) ≤ 2,5x ULN o <5x ULN en pacientes con metástasis hepáticas documentadas

11. Edad >18
12. Anticoncepción altamente eficaz para hombres en edad fértil durante todo el estudio y durante al menos 60 días después de la última administración del tratamiento con avelumab si existe riesgo de concepción.
13. Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal.
14. Esperanza de vida de más de 3 meses según lo determine el médico tratante.

Criterio de exclusión:

1. Uso previo de inhibidores de PD-1, inhibidores de ligando 1 y/o 2 de muerte programada, inhibidores de CTLA-4 que incluyen, entre otros, ipilimumab, nivolumab, avelumab, durvalumab, tremelimumab y pembrolizumab.
2. Enfermedad inmunológica o autoinmune activa en curso que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico o cutáneo, psoriasis cutánea, artritis psoriásica, artritis reumatoide, esclerodermia, síndrome seco, polimialgia reumática, poliarteritis nodosa, poliangeítis granulomatosa, poliangeítis microscópica, poliarteritis nodosa, arteritis temporal , arteritis de células gigantes, dermatomiositis, enfermedad de Kawasaki.
3. Neoplasia maligna previa dentro de los 3 años que no sean cánceres de piel no melanomatosos o cánceres de bajo potencial maligno como el carcinoma urotelial no invasivo.
4. Cualquier otro agente quimioterapéutico, biológico, radiofarmacéutico o en investigación en curso actualmente o dentro de los 28 días del Ciclo 1 Día 1.
5. Se permite el uso previo de abiraterona y otros agentes hormonales utilizados para tratar el cáncer de próstata, pero se debe suspender el acetato de abiraterona antes de iniciar el tratamiento del estudio.
6. Uso actual de medicación inmunosupresora excepto a) corticosteroides intranasales, inhalados y tópicos y b) corticosteroides sistémicos equivalentes a ≤ 10 mg/día de prednisona, c) esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada).
7. Trasplante previo de órganos, incluidos trasplantes alogénicos de células madre.
8. Infecciones bacterianas o virales activas que requieren terapia sistémica.
9. Infecciones activas actuales con VIH/SIDA, Hepatitis B y Hepatitis C que requieren tratamiento.
10. Vacunación con virus vivo dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab (se permiten vacunas inactivadas).
11. Hipersensibilidad previa conocida al producto en investigación o cualquiera de las formulaciones de los componentes, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales.
12. Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular: accidente vascular cerebral (<6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase II de la Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York) o arritmia cardíaca grave que requiere medicamento.
13. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2, la anemia de grado 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
14. Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.