Исследование комбинации эпакадостат + пембролизумаб у пациентов с раком головы и шеи, у которых предшествующая терапия PD-1/PD-L1 оказалась неэффективной

Критерии включения:

• 1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак головы и шеи (нерезектабельный и не поддающийся лечебной терапии)

• 2. Соответствуют критериям приобретенной резистентности ИЛИ когорты субоптимальной пользы.

  а. Приобретенное сопротивление определяется как (i и ii должны быть соблюдены): i. Предшествующая польза от терапии анти-PD-1/PD-L1 определяется как а) предшествующий ответ и/или б) ≥5 месяцев стабильного заболевания (СО). Допускается интервенционная терапия.

II. Прогрессирующее заболевание (PD) при недавнем сканировании b. Субоптимальная выгода определяется как (i и ii должны быть соблюдены): i. Длительное стабильное заболевание ≥5 месяцев ИЛИ Субоптимальный ответ (>10% и <50% усадка по RECIST в любой момент времени оценки) ii. Текущее стабильное заболевание на последних сканированиях iii. Последнее лечение препаратом против PD-1/PD-L1 в течение 6 недель до начала лечения по протоколу

• 3. Архивная ткань для окрашивания PD-L1 (в качестве альтернативы можно использовать новую биопсию (основную) на исходном уровне). Требуется минимум 10 слайдов (если не получено одобрение от PI)
• 4. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1.
• 5. Известный статус ВПЧ
• 6. Статус производительности ECOG 0 или 1
• 7. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• 8. Быть старше или равным 18 годам на день подписания информированного согласия.
• 9. Демонстрировать нормальную функцию органов, как определено ниже, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.

Система Лабораторные показатели Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100000/мкл Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки) Почечный сывороточный креатинин ИЛИ Измерено или рассчитаноa клиренс креатинина ≤1,5 ​​X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≥40 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 2,0 X ВГН учреждения Общий билирубин в сыворотке печени ≤ 1,2 X ВГН ИЛИ при болезни Жильбера допускается повышенный общий билирубин, если прямой билирубин составляет ≤40% от общего ACT (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN

Международное нормализованное отношение коагуляции (МНО) или протромбиновое время ≤1,5 ​​х ВГН, если субъект не получает (ПВ) антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

* Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

• 10. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• 11. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (см. раздел 5.7.2). . Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• 12. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• 1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 2 недель после первой дозы лечения.
• 2. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• 3. Имеет в анамнезе активный туберкулез (Bacillus Tuberculosis).
• 4. Имеет повышенную чувствительность к пембролизумабу, эпакадостату или любому из его вспомогательных веществ.
• 5. Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 3 недель до дня 1 исследования или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель до дня 1 исследования, или кто не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходный уровень) из-за нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• 6. Не восстановился после предыдущей хирургической операции, химиотерапии или лучевой терапии от нежелательных явлений, вызванных предыдущим лечением/введенным агентом (т. е. ≤ степени 1 или возвращение к исходному уровню до лечения).

Примечание. Субъекты с невропатией ≤ 2 степени, потерей слуха любой степени или шумом в ушах или типичными побочными эффектами лучевой терапии являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.

Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.

• 7. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ или любые опухоли, которые без активного лечения вряд ли повлияют на продолжительность жизни в последующие 3 года (например, рак шейки матки). рак предстательной железы низкой степени злокачественности при отсутствии терапии).
• 8. Имеются известные активные (=растущие) метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Лучевая терапия или резекция метастазов в головной мозг допустимы, если клиническая картина стабильна.
• 9. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• 10. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• 11. Использование варфарина, даже если низкие дозы варфарина неприемлемы. Однако другие антикоагулянты (например, допустимы аспирин, производные эноксапарина и гепарина, ингибиторы тромбина и т.д.
• 12. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего испытания или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
• 13. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• 14. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• 15. Получал предшествующую терапию препаратом, ингибирующим IDO.
• 16. Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• 17. Имеет известный активный гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]).
• 18. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
• 19. Субъекты, получавшие ингибиторы МАО (ИМАО) или препараты, обладающие значительной активностью МАО (меперидин, линезолид, метиленовый синий) в течение 21 дня до скрининга.
• 20. Любая история серотонинового синдрома после приема серотонинергических препаратов.
• 21. История или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение. Скрининговый интервал QTc > 470 миллисекунд исключается. В случае, если один QTc составляет> 470 миллисекунд, субъект может быть зачислен, если средний QTc для 3 ЭКГ составляет <470 миллисекунд. Для субъектов с задержкой внутрижелудочкового проведения (интервал QRS > 120 миллисекунд) интервал JTc может использоваться вместо QTc с одобрения спонсора. JTc должен быть < 340 миллисекунд, если JTc используется вместо QTc. Субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса исключены.

Примечание. Удлинение интервала QTc из-за кардиостимулятора может быть зачислено, если JTc в норме.

• 22. Использование любого ингибитора UGT1A9 от скрининга до периода наблюдения, включая следующие: диклофенак, имипрамин, кетоконазол, мефенамовую кислоту и пробенецид.
• 23. Пересадка органов в анамнезе, требующая применения иммунодепрессантов.
• 24. Любое состояние, которое может поставить под угрозу безопасность субъекта или соблюдение Протокола.
• 25. Клинически значимое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после 1-го дня введения исследуемого препарата, застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и аритмию, требующую терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций обычно инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) представляют собой живые аттенуированные вакцины, и их нельзя вводить в течение 30 дней до начала лечения.