Badanie epakadostatu + pembrolizumabu u pacjentów z rakiem głowy i szyi, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia PD-1/PD-L1

Kryteria przyjęcia:

• 1. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (nieoperacyjnego i nienadających się do leczenia ukierunkowanego na wyleczenie)

• 2. Spełnij kryteria dla kohorty nabytej odporności LUB suboptymalnej korzyści

  A. Odporność nabyta jest zdefiniowana jako (i oraz ii muszą być spełnione): Wcześniejsza korzyść z terapii anty-PD-1/PD-L1 zdefiniowana jako a) wcześniejsza odpowiedź i/lub b) stabilizacja choroby przez ≥5 miesięcy (SD). Dozwolone są terapie interwencyjne.

II. Postępująca choroba (PD) na ostatnich skanach b. Korzyść suboptymalna jest zdefiniowana jako (i oraz ii muszą być spełnione): Przedłużająca się stabilizacja choroby ≥5 miesięcy LUB Nieoptymalna odpowiedź (>10% i <50% kurczenie się według RECIST w dowolnym punkcie czasowym oceny) ii. Trwająca stabilna choroba na ostatnich skanach iii. Ostatnie leczenie środkiem anty-PD-1/PD-L1 w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia z protokołu

• 3. Archiwalna tkanka do barwienia PD-L1 (alternatywnie można zastosować nową biopsję (rdzeniową) na początku badania). Wymagane jest minimum 10 slajdów (chyba że uzyskano zgodę PI)
• 4. Mierzalna choroba według RECIST 1.1.
• 5. Znany status HPV
• 6. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• 7. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
• 8. Mieć co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• 9. Wykazać prawidłową czynność narządów zgodnie z poniższą definicją, wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.

System Wartość laboratoryjna Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500 /mcL Płytki krwi ≥100 000 / mcL Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny) Nerki Stężenie kreatyniny w surowicy LUB Zmierzone lub obliczonea klirens kreatyniny ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) OR (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≥40 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 2,0 X ULN w placówce ULN Bilirubina całkowita w surowicy wątrobowej ≤ 1,2 X ULN LUB w przypadku choroby Gilberta podwyższona bilirubina całkowita jest dopuszczalna, jeśli bilirubina bezpośrednia wynosi ≤40% całkowitej AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN

Międzynarodowy współczynnik znormalizowany krzepnięcia (INR) lub czas protrombinowy ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową (PT), o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

*Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucjonalnym.

• 10. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• 11. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (patrz sekcja 5.7.2) . Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• 12. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• 2. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• 3. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• 4. Ma nadwrażliwość na pembrolizumab, epakadostat lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• 5. Miał wcześniej przeciwciało monoklonalne przeciwnowotworowe (mAb) w ciągu 3 tygodni przed Dniem 1 badania lub stosował ukierunkowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 2 tygodni przed Dniem 1 badania, lub który nie wyzdrowiał (tj. Stopień ≤ 1 lub co linii bazowej) od zdarzeń niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• 6. Nie wyzdrowiał po wcześniejszej operacji, chemioterapii lub radioterapii po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszym leczeniem/podanym środkiem (tj. ≤ stopień 1 lub powrót do wartości wyjściowych przed leczeniem).

Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2., ubytkiem słuchu lub szumem usznym dowolnego stopnia lub typowymi skutkami ubocznymi radioterapii stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.

• 7. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątek stanowi rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii lub rak szyjki macicy in situ lub wszelkie nowotwory, które prawdopodobnie nie wpłyną na oczekiwaną długość życia w ciągu kolejnych 3 lat bez aktywnego leczenia (np. raka prostaty o niskim stopniu złośliwości przy braku terapii).
• 8. Ma znane aktywne (=rosnące) przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Radioterapia lub wycięte przerzuty do mózgu są dopuszczalne, jeśli są stabilne klinicznie.
• 9. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• 10. Ma historię lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• 11. Stosowanie warfaryny, nawet jeśli jest to niedopuszczalne w małych dawkach. Jednak inne antykoargulanty (np. aspiryna, enoksaparyna i pochodne heparyny, inhibitory trombiny itp.) są dopuszczalne.
• 12. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika uczestniczyć, w opinii prowadzącego badanie.
• 13. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• 14. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• 15. Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem hamującym IDO.
• 16. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• 17. Stwierdzono czynne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• 18. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.
• 19. Pacjenci otrzymujący inhibitory MAO (MAOI) lub lek o znaczącej aktywności IMAO (meperydyna, linezolid, błękit metylenowy) w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym.
• 20. Jakakolwiek historia zespołu serotoninowego po otrzymaniu leków serotoninergicznych.
• 21. Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który zdaniem badacza ma znaczenie kliniczne. Badanie przesiewowe odstępu QTc > 470 milisekund jest wykluczone. W przypadku, gdy pojedynczy odstęp QTc wynosi > 470 milisekund, pacjent może się zapisać, jeśli średni odstęp QTc dla 3 EKG wynosi < 470 milisekund. U pacjentów z opóźnieniem przewodzenia śródkomorowego (odstęp QRS > 120 milisekund) zamiast odstępu QTc można zastosować odstęp JTc za zgodą sponsora. JTc musi być < 340 milisekund, jeśli JTc jest używane zamiast QTc. Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni.

Uwaga: Wydłużenie odstępu QTc spowodowane przez stymulator może zostać zarejestrowane, jeśli JTc jest prawidłowe.

• 22. Stosowanie dowolnego inhibitora UGT1A9 od skriningu do okresu obserwacji, w tym: diklofenaku, imipraminy, ketokonazolu, kwasu mefenamowego i probenecydu.
• 23. Historia przeszczepu narządu wymagającego stosowania leków immunosupresyjnych.
• 24. Każdy stan, który zagrażałby bezpieczeństwu podmiotu lub przestrzeganiu Protokołu.
• 25. Klinicznie istotna choroba serca, w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od dnia 1 podania badanego leku, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association oraz arytmia wymagająca leczenia. inaktywowane szczepionki przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia.