En studie av Epacadostat + Pembrolizumab hos patienter med huvud- och halscancer, som misslyckades med tidigare PD-1/PD-L1-terapi

Inklusionskriterier:

• 1. Patienter måste ha histologiskt bekräftat skivepitelcancer i huvud och hals (ooperabelt och inte mottagligt för kurativ avsiktsbehandling)

• 2. Uppfyll kriterierna för antingen förvärvad motstånd ELLER den suboptimala förmånskohorten

  a. Förvärvat motstånd definieras som (i och ii måste båda uppfyllas): i. Tidigare nytta av anti-PD-1/PD-L1-behandling definierad som a) tidigare svar och/eller b) ≥5 månader av stabil sjukdom (SD). Intervenerande terapier är tillåtna.

ii. Progressiv sjukdom (PD) på senaste skanningar b. Suboptimal Benefit definieras som (i och ii måste båda uppfyllas): i. Förlängd stabil sjukdom ≥5 månader ELLER Suboptimalt svar (>10% & <50% krympning per RECIST vid valfri utvärderingstidpunkt) ii. Pågående stabil sjukdom på senaste skanningar iii. Sista behandlingen med ett anti-PD-1/PD-L1-medel inom 6 veckor innan protokollbehandling påbörjas

• 3. Arkivvävnad för PD-L1-färgning (alternativt kan en ny biopsi (kärna) vid baslinjen användas). Minst 10 objektglas krävs (såvida inte godkännande från PI erhålls)
• 4. Mätbar sjukdom per RECIST 1.1.
• 5. Känd HPV-status
• 6. ECOG-prestandastatus 0 eller 1
• 7. Vara villig och kunna ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
• 8. Vara äldre än eller lika med 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• 9. Visa rimlig organfunktion enligt definitionen nedan, alla screeninglabb bör utföras inom 10 dagar efter behandlingsstart.

Systemlaboratorievärde Hematologiskt absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1 500 /mcL Trombocyter ≥100 000 / mcL Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L utan transfusion eller EPO-beroende (inom 7 dagar efter bedömning av njurserum) kreatininclearance ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) ELLER (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≥40 mL/min för försöksperson med kreatininnivåer > 2,0 X institutionell ULN Hepatiskt serum totalt bilirubin ≤ 1,2 X ULNOR . vid Gilberts sjukdom tillåts ett förhöjt totalbilirubin om direkt bilirubin är ≤40 % av total ASAT (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN

Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får (PT) antikoagulantiaterapi så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

*Kreatininclearance ska beräknas enligt institutionell standard.

• 10. Fertil kvinna bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• 11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering (Referensavsnitt 5.7.2) . Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
• 12. Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

Exklusions kriterier:

• 1. För närvarande deltar och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 2 veckor efter den första behandlingens dos.
• 2. Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• 3. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• 4. Har överkänslighet mot pembrolizumab, epacadostat eller något av dess hjälpämnen.
• 5. Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 3 veckor före studiedag 1, eller riktad behandling med små molekyler inom 2 veckor före studiedag 1, eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller kl. baseline) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• 6. Har inte återhämtat sig från tidigare operation, kemoterapi eller strålbehandling från biverkningar på grund av en tidigare behandling/administrerat medel (dvs. ≤ Grad 1 eller återgång till baslinjen före behandling).

Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati, någon grad av hörselnedsättning eller tinnitus, eller typiska biverkningar från strålbehandling är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.

• 7. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer eller tumörer som sannolikt inte kommer att påverka förväntad livslängd under de efterföljande 3 åren utan aktiv behandling (t. låggradig prostatacancer i frånvaro av terapi).
• 8. Har kända aktiva (=växande) metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Strålning eller resekerade hjärnmetastaser är acceptabla om de är kliniskt stabila.
• 9. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• 10. Har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• 11. Användning av warfarin, även om lågdos warfarin inte är acceptabelt. Andra antikoagulantia (t.ex. aspirin, enoxaparin och heparinderivat, trombinhämmare, etc) är acceptabla.
• 12. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningens varaktighet, eller som inte ligger i försökspersonens bästa för delta, enligt den behandlande utredaren.
• 13. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• 14. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• 15. Har tidigare fått behandling med ett IDO-hämmande medel.
• 16. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• 17. Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV-RNA [kvalitativ] detekteras).
• 18. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.
• 19. Försökspersoner som får MAO-hämmare (MAO-hämmare) eller läkemedel som har signifikant MAO-hämmare (meperidin, linezolid, metylenblått) inom 21 dagar före screening.
• 20. Någon historia av serotonergt syndrom efter att ha fått serotonerga läkemedel.
• 21. Historik eller förekomst av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt meningsfullt. Screening QTc-intervall > 470 millisekunder är exkluderat. I händelse av att en enstaka QTc är > 470 millisekunder, kan patienten anmäla sig om den genomsnittliga QTc för de 3 EKG:erna är < 470 millisekunder. För patienter med en intraventrikulär överledningsfördröjning (QRS-intervall > 120 millisekunder) kan JTc-intervallet användas i stället för QTc med sponsorgodkännande. JTc måste vara < 340 millisekunder om JTc används i stället för QTc. Ämnen med vänster grenblock är exkluderade.

Obs: QTc-förlängning på grund av pacemaker kan registreras om JTc är normalt.

• 22. Användning av någon UGT1A9-hämmare från screening till uppföljningsperiod, inklusive följande: diklofenak, imipramin, ketokonazol, mefenaminsyra och probenecid.
• 23. Historik av organtransplantationer som kräver användning av immunsuppressiva medel.
• 24. Alla villkor som skulle äventyra ämnets säkerhet eller överensstämmelse med protokollet.
• 25. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt inom 6 månader från dag 1 av studieläkemedlets administrering, New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt och arytmier som kräver behandling. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna inom 30 dagar före behandlingsstart.