Un estudio de epacadostat + pembrolizumab en pacientes con cáncer de cabeza y cuello que no respondieron al tratamiento previo con PD-1/PD-L1

Criterios de inclusión:

• 1. Los pacientes deben tener un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello confirmado histológicamente (no resecable y no susceptible de terapia con intención curativa)

• 2. Cumplir con los criterios para la Resistencia adquirida O para la Cohorte de beneficios subóptimos

  a. La Resistencia Adquirida se define como (i y ii deben cumplirse): i. Beneficio previo de la terapia anti-PD-1/PD-L1 definido como a) respuesta previa y/o b) ≥5 meses de enfermedad estable (DE). Se permiten terapias intervencionistas.

ii. Enfermedad progresiva (EP) en exploraciones recientes b. El beneficio subóptimo se define como (i y ii deben cumplirse): i. Enfermedad estable prolongada ≥5 meses O respuesta subóptima (>10 % y <50 % de contracción según RECIST en cualquier momento de evaluación) ii. Enfermedad estable en curso en exploraciones recientes iii. Último tratamiento con un agente anti-PD-1/PD-L1 dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del protocolo

• 3. Tejido de archivo para la tinción de PD-L1 (alternativamente, se puede usar una nueva biopsia (núcleo) al inicio). Se requiere un mínimo de 10 diapositivas (a menos que se obtenga la aprobación del PI)
• 4. Enfermedad medible según RECIST 1.1.
• 5. Estado de VPH conocido
• 6. Estado funcional ECOG 0 o 1
• 7. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• 8. Ser mayor o igual a 18 años cumplidos al día de la firma del consentimiento informado.
• 9. Demostrar una función orgánica razonable como se define a continuación, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.

Sistema Valor de laboratorio Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL Plaquetas ≥100 000 /mcL Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días posteriores a la evaluación) Renal Creatinina sérica O Medida o calculadaa aclaramiento de creatinina ≤1,5 ​​X límite superior de lo normal (LSN) O (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≥40 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 2,0 X ULN institucional Bilirrubina total en suero hepático ≤ 1,2 X ULN O en el caso de la enfermedad de Gilbert, se permite una bilirrubina total elevada si la bilirrubina directa es ≤40 % de la AST total (SGOT) y la ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN

Relación normalizada internacional de coagulación (INR) o tiempo de protrombina ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo (PT) terapia anticoagulante siempre que PT o PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

*El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

• 10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• 11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (Sección de referencia 5.7.2) . Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• 12. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• 1. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento.
• 2. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• 3. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• 4. Tiene hipersensibilidad a pembrolizumab, epacadostat o cualquiera de sus excipientes.
• 5. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticanceroso previo dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del estudio, o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio, o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en basal) de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes.
• 6. No se ha recuperado de una cirugía, quimioterapia o radioterapia previas de los eventos adversos debidos a un tratamiento/agente administrado anterior (es decir, ≤ Grado 1 o regreso al valor inicial antes del tratamiento).

Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2, pérdida auditiva o tinnitus de cualquier grado, o efectos secundarios típicos de la radioterapia son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.

• 7. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ o cualquier tumor que probablemente no influya en la esperanza de vida en los siguientes 3 años sin tratamiento activo (p. cáncer de próstata de bajo grado en ausencia de terapia).
• 8. Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) activas (=crecientes) conocidas y/o meningitis carcinomatosa. La radiación o la metástasis cerebral resecada son aceptables si son clínicamente estables.
• 9. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• 10. Tiene antecedentes conocidos o evidencia de neumonitis no infecciosa activa.
• 11. Uso de warfarina, incluso si la dosis baja de warfarina no es aceptable. Sin embargo, otros anticoagulantes (p. aspirina, derivados de enoxaparina y heparina, inhibidores de trombina, etc.) son aceptables.
• 12. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto. participar, a juicio del investigador tratante.
• 13. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• 14 Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• 15. Ha recibido terapia previa con un agente inhibidor de IDO.
• 16. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• 17. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• 18. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
• 19. Sujetos que reciben inhibidores de la MAO (IMAO) o medicamentos que tienen una actividad significativa de la MAO (meperidina, linezolid, azul de metileno) dentro de los 21 días anteriores a la selección.
• 20 Cualquier antecedente de Síndrome Serotoninérgico después de recibir fármacos serotoninérgicos.
• 21. Historia o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye el intervalo QTc de detección > 470 milisegundos. En el caso de que un único QTc sea > 470 milisegundos, el sujeto podrá inscribirse si el QTc medio de los 3 ECG es < 470 milisegundos. Para sujetos con un retraso en la conducción intraventricular (intervalo QRS > 120 milisegundos), se puede usar el intervalo JTc en lugar del QTc con la aprobación del patrocinador. El JTc debe ser < 340 milisegundos si se utiliza JTc en lugar de QTc. Se excluyen los sujetos con bloqueo de rama izquierda del haz de His.

Nota: la prolongación del intervalo QTc debido al marcapasos puede inscribirse si el JTc es normal.

• 22. Uso de cualquier inhibidor de UGT1A9 desde la selección hasta el período de seguimiento, incluidos los siguientes: diclofenaco, imipramina, ketoconazol, ácido mefenámico y probenecid.
• 23. Historia de trasplante de órganos que requiera el uso de inmunosupresores.
• 24 Cualquier condición que pondría en peligro la seguridad del sujeto o el cumplimiento del Protocolo.
• 25. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al día 1 de la administración del fármaco del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association y arritmia que requiere terapia. vacunas antigripales inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento.