Eine Studie zu Epacadostat + Pembrolizumab bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs, bei denen eine vorherige PD-1/PD-L1-Therapie versagt hatte

Einschlusskriterien:

• 1. Bei den Patienten muss ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich vorliegen (nicht resezierbar und für eine Therapie mit kurativer Absicht nicht geeignet).

• 2. Erfüllen Sie die Kriterien entweder für die erworbene Resistenz ODER für die Kohorte mit suboptimalem Nutzen

  A. Der erworbene Widerstand ist definiert als (i und ii müssen beide erfüllt sein): i. Vorheriger Nutzen einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie, definiert als a) vorheriges Ansprechen und/oder b) ≥5 Monate stabile Erkrankung (SD). Zwischentherapien sind erlaubt.

ii. Progressive Erkrankung (PD) bei aktuellen Scans b. Suboptimaler Nutzen ist definiert als (i und ii müssen beide erfüllt sein): i. Anhaltende stabile Erkrankung ≥ 5 Monate ODER suboptimales Ansprechen (>10 % und <50 % Schrumpfung gemäß RECIST zu jedem Bewertungszeitpunkt) ii. Anhaltend stabile Erkrankung bei letzten Scans iii. Letzte Behandlung mit einem Anti-PD-1/PD-L1-Wirkstoff innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Protokollbehandlung

• 3. Archiviertes Gewebe für die PD-L1-Färbung (alternativ kann eine neue Biopsie (Kernbiopsie) zu Studienbeginn verwendet werden). Es sind mindestens 10 Folien erforderlich (es sei denn, die Genehmigung des PI wird eingeholt)
• 4. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1.
• 5. Bekannter HPV-Status
• 6. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• 7. Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für den Prozess abzugeben.
• 8. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• 9. Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie unten definiert; alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

Systemlaborwert Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 / mcL Blutplättchen ≥ 100.000 / mcL Hämoglobin ≥ 9 g/dL oder ≥ 5,6 mmol/L ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung) Nieren Serumkreatinin ODER Gemessen oder berechneta Kreatinin-Clearance ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥ 40 ml/min für Personen mit Kreatininwerten > 2,0 x institutioneller ULN Gesamtbilirubin im hepatischen Serum ≤ 1,2 x ULN ODER Im Falle der Gilbert-Krankheit ist ein erhöhter Gesamtbilirubinwert zulässig, wenn der direkte Bilirubinwert ≤ 40 % des gesamten AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN beträgt

Koagulation International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine (PT) Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

*Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

• 10. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• 11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten (siehe Abschnitt 5.7.2). . Bei Personen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• 12. Männliche Probanden sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

Ausschlusskriterien:

• 1. Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfgerät verwendet.
• 2. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung.
• 3. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• 4. Hat eine Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab, Epacadostat oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• 5. Hat innerhalb von 3 Wochen vor Studientag 1 bereits einen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) erhalten oder innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine gezielte niedermolekulare Therapie erhalten oder hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder mindestens Grundlinie) durch unerwünschte Ereignisse aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• 6. Hat sich von einer früheren Operation, Chemotherapie oder Strahlentherapie nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer früheren Behandlung/verabreichtem Wirkstoff erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder Rückkehr zum Ausgangswert vor der Behandlung).

Hinweis: Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2, Hörverlust oder Tinnitus jeglichen Grades oder typischen Nebenwirkungen einer Strahlentherapie sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können für die Studie in Frage kommen.

Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

• 7. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen umfassen Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell heilenden Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder alle Tumoren, die ohne aktive Behandlung wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Lebenserwartung in den folgenden drei Jahren haben (z. B. niedriggradigem Prostatakrebs ohne Therapie).
• 8. Hat bekannte aktive (= wachsende) Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Bestrahlung oder resezierte Hirnmetastasen sind akzeptabel, wenn sie klinisch stabil sind.
• 9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
• 10. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis.
• 11. Verwendung von Warfarin, auch wenn eine niedrige Warfarin-Dosis nicht akzeptabel ist. Andere Antikoargulanzien (z. B. Aspirin, Enoxaparin und Heparinderivate, Thrombininhibitoren usw.) sind akzeptabel.
• 12. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse des Versuchs verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer des Versuchs beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden liegen könnte nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.
• 13. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen des Prozesses beeinträchtigen würden.
• 14. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.
• 15. Hat zuvor eine Therapie mit einem IDO-Hemmer erhalten.
• 16. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• 17. Hat bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
• 18. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.
• 19. Probanden, die MAO-Hemmer (MAOI) oder Arzneimittel mit signifikanter MAOI-Aktivität (Meperidin, Linezolid, Methylenblau) innerhalb der 21 Tage vor dem Screening erhalten.
• 20. Jegliche Vorgeschichte eines Serotonin-Syndroms nach der Einnahme serotonerger Medikamente.
• 21.Anamnese oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist. Screening-QTc-Intervall > 470 Millisekunden ist ausgeschlossen. Für den Fall, dass ein einzelner QTc > 470 Millisekunden beträgt, kann sich der Proband anmelden, wenn der durchschnittliche QTc für die 3 EKGs < 470 Millisekunden beträgt. Bei Patienten mit einer intraventrikulären Leitungsverzögerung (QRS-Intervall > 120 Millisekunden) kann mit Zustimmung des Sponsors anstelle des QTc-Intervalls das JTc-Intervall verwendet werden. Der JTc muss < 340 Millisekunden sein, wenn JTc anstelle von QTc verwendet wird. Personen mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen.

Hinweis: Eine QTc-Verlängerung aufgrund eines Herzschrittmachers kann auftreten, wenn der JTc normal ist.

• 22. Verwendung eines beliebigen UGT1A9-Inhibitors vom Screening bis zur Nachbeobachtungszeit, einschließlich der folgenden: Diclofenac, Imipramin, Ketoconazol, Mefenaminsäure und Probenecid.
• 23. Vorgeschichte einer Organtransplantation, die den Einsatz von Immunsuppressiva erfordert.
• 24. Jeder Zustand, der die Sicherheit des Probanden oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.
• 25. Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten ab Tag 1 der Verabreichung des Studienmedikaments, kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association und therapiebedürftige Arrhythmie. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen verfügbar inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Allerdings handelt es sich bei intranasalen Grippeimpfstoffen (z. B. Flu-Mist®) um abgeschwächte Lebendimpfstoffe, die innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung nicht zulässig sind.