Tutkimus epacadostaatista + pembrolitsumabista pään ja kaulan syöpäpotilailla, joille aiempi PD-1/PD-L1-hoito epäonnistui

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (ei leikattavissa eikä siihen voida soveltaa parantavaa hoitoa)

• 2. Täytä kriteerit joko hankitun resistenssin TAI alioptimaalisen hyödyn kohortille

  a. Hankittu vastus määritellään seuraavasti (i:n ja ii:n on täytyttävä): i. Aiempi hyöty anti-PD-1/PD-L1-hoidosta, joka määritellään a) aikaisempana vasteena ja/tai b) ≥ 5 kuukauden stabiili sairaus (SD). Välihoidot ovat sallittuja.

ii. Progressiivinen sairaus (PD) viimeaikaisissa skannauksissa b. Suboptimaalinen hyöty määritellään seuraavasti (i:n ja ii:n on täytyttävä): i. Pitkittynyt stabiili sairaus ≥5 kuukautta TAI Suboptimaalinen vaste (>10 % & < 50 % kutistuminen RECISTiä kohden millä tahansa arvioinnin aikapisteellä) ii. Jatkuva vakaa sairaus viimeaikaisissa skannauksissa iii. Viimeinen hoito anti-PD-1/PD-L1-aineella 6 viikon sisällä ennen protokollahoidon aloittamista

• 3. Arkistokudos PD-L1-värjäystä varten (vaihtoehtoisesti voidaan käyttää uutta biopsiaa (ydintä) lähtötilanteessa). Vähintään 10 diaa vaaditaan (ellei PI:n hyväksyntää ole saatu)
• 4. Mitattavissa oleva sairaus RECISTiä kohti 1.1.
• 5. Tunnettu HPV-tila
• 6. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1
• 7. Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten.
• 8. Olla vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• 9. Osoita elinten kohtuullinen toiminta alla määritellyllä tavalla. Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 10 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

Järjestelmän laboratorioarvo Hematologinen Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500 /mcL Verihiutaleet ≥100 000 / mcL Hemoglobiini ≥9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/L ilman verensiirtoa tai EPO-riippuvuutta (7 päivän sisällä arvioinnista) kreatiniinipuhdistuma ≤ 1,5 X normaalin yläraja (ULN) TAI (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≥40 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 2,0 X laitoksen ULN:n maksan seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,2 X ULN TAI Gilbertin taudin tapauksessa kohonnut kokonaisbilirubiini on sallittu, jos suora bilirubiini on ≤40 % ASAT-kokonaisarvosta (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN

Coagulation International Normalized Ratio (INR) tai protrombiiniaika ≤ 1,5 X ULN, ellei kohde saa (PT) antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksessa

Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella

*Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan.

• 10. Hedelmällisessä iässä olevalla naishenkilöllä tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen annoksen tutkimuslääkitystä. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• 11. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen (viite kohta 5.7.2). . Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden.
• 12. Miespuolisten koehenkilöiden tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 2 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta.
• 2. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
• 3. Onko sinulla tiedossa aktiivista tuberkuloosia (Bacillus Tuberculosis)
• 4. Onko yliherkkä pembrolitsumabille, epakadostaatille tai jollekin sen apuaineelle.
• 5. Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 3 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai kohdennettu pienimolekyylinen hoito 2 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai klo. lähtötaso) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvien haittatapahtumien vuoksi.
• 6. Ei ole toipunut aiemmasta leikkauksesta, kemoterapiasta tai sädehoidosta haitallisista tapahtumista, jotka johtuivat aikaisemmasta hoidosta/annetusta aineesta (eli ≤ aste 1 tai palautuminen lähtötasolle ennen hoitoa).

Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, minkä tahansa asteen kuulon heikkeneminen tai tinnitus tai tyypillisiä sädehoidon sivuvaikutuksia, ovat poikkeus tähän kriteeriin, ja ne voivat olla kelvollisia tutkimukseen.

Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.

• 7. Onko hänellä tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa, tai in situ kohdunkaulansyöpä tai mitkään kasvaimet, jotka eivät todennäköisesti vaikuta elinajanodotteeseen seuraavien kolmen vuoden aikana ilman aktiivista hoitoa (esim. matala-asteinen eturauhassyöpä hoidon puuttuessa).
• 8. Hänellä on tunnettuja aktiivisia (=kasvavia) keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Säteily tai leikattu aivometastaasi ovat hyväksyttäviä, jos ne ovat kliinisesti stabiileja.
• 9. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• 10. Onko hänellä tiedossa ollut aktiivista, ei-tarttuvaa keuhkokuumetta tai näyttöä siitä.
• 11. Varfariinin käyttö, vaikka pieniannoksinen varfariini ei ole hyväksyttävää. Kuitenkin muut antikoagulantit (esim. aspiriini, enoksapariini ja hepariinijohdannaiset, trombiinin estäjät jne.) ovat hyväksyttäviä.
• 12. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista. osallistua hoitavan tutkijan mielestä.
• 13. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• 14. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• 15. On saanut aikaisempaa hoitoa IDO:ta estävällä aineella.
• 16. Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet).
• 17. Onko tiedossa aktiivinen hepatiitti B (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV RNA [laadullinen] on havaittu).
• 18. On saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.
• 19. Potilaat, jotka saavat MAO-estäjiä (MAOI) tai lääkettä, jolla on merkittävää MAOI-aktiivisuutta (meperidiini, linetsolidi, metyleenisininen) 21 päivän aikana ennen seulontaa.
• 20. Mikä tahansa serotoniinioireyhtymän historia serotonergisten lääkkeiden saamisen jälkeen.
• 21. Epänormaalin EKG:n historia tai esiintyminen, joka on tutkijan mielestä kliinisesti merkityksellinen. Seulonta-QTc-väli > 470 millisekuntia on poissuljettu. Jos yksittäinen QTc on > 470 millisekuntia, tutkittava voi ilmoittautua, jos kolmen EKG:n keskimääräinen QTc on < 470 millisekuntia. Koehenkilöillä, joilla on suonensisäisen johtumisviive (QRS-väli > 120 millisekuntia), JTc-väliä voidaan käyttää QTc-ajan sijaan sponsorin hyväksynnällä. JTc:n on oltava < 340 millisekuntia, jos JTc:tä käytetään QTc:n sijasta. Koehenkilöt, joilla on vasemman nipun haarakatkos, suljetaan pois.

Huomautus: Tahdistimesta johtuva QTc-ajan pidentyminen saattaa liittyä, jos JTc on normaali.

• 22. Minkä tahansa UGT1A9-estäjän käyttö seulonnasta seurantajaksoon asti, mukaan lukien seuraavat: diklofenaakki, imipramiini, ketokonatsoli, mefenaamihappo ja probenesidi.
• 23. Elinsiirto, joka vaatii immunosuppressiivisten aineiden käyttöä.
• 24. Mikä tahansa ehto, joka vaarantaisi kohteen turvallisuuden tai pöytäkirjan noudattamisen.
• 25. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta, New York Heart Associationin luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja hoitoa vaativa rytmihäiriö Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ovat yleensä inaktivoidut influenssarokotteet ja ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eikä niitä sallita 30 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.