Studie epacadostatu + pembrolizumabu u pacientů s rakovinou hlavy a krku, u kterých selhala předchozí terapie PD-1/PD-L1

Kritéria pro zařazení:

• 1. Pacienti musí mít histologicky potvrzený spinocelulární karcinom hlavy a krku (neresekovatelný a nepodléhající kurativní léčbě).

• 2. Splňte kritéria buď pro získanou rezistenci, NEBO pro kohortu suboptimálních přínosů

  A. Získaná odolnost je definována jako (i a ii musí být splněny): i. Předchozí prospěch z léčby anti-PD-1/PD-L1 definovaný jako a) předchozí odpověď a/nebo b) ≥5 měsíců stabilního onemocnění (SD). Intervenční terapie jsou povoleny.

ii. Progresivní onemocnění (PD) na nedávných skenech b. Suboptimální přínos je definován jako (musí být splněny i a ii): i. Prodloužené stabilní onemocnění ≥5 měsíců NEBO Suboptimální odpověď (>10% & <50% zmenšení na RECIST v jakémkoliv časovém bodě hodnocení) ii. Probíhající stabilní onemocnění na nedávných skenech iii. Poslední léčba přípravkem anti-PD-1/PD-L1 během 6 týdnů před zahájením protokolární léčby

• 3. Archivní tkáň pro barvení PD-L1 (alternativně lze použít novou biopsii (jádro) na začátku). Je vyžadováno minimálně 10 snímků (pokud nezískáte souhlas od PI)
• 4. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• 5. Známý stav HPV
• 6. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• 7. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• 8. Být starší nebo rovný 18 letům v den podpisu informovaného souhlasu.
• 9. Prokažte přiměřenou orgánovou funkci, jak je definováno níže, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby.

Laboratorní hodnota systému Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL Trombocyty ≥100 000 / mcL Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/L bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od vyhodnocení) Měření ledviny nebo kreatin v séru clearance kreatininu ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥ 40 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 2,0 násobek ústavní ULN celkový bilirubin v jaterním séru ≤ 1,2 násobek ULN NEBO v případě Gilbertovy choroby je povolen zvýšený celkový bilirubin, pokud je přímý bilirubin ≤ 40 % celkové AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN

Mezinárodní normalizovaný poměr koagulace (INR) nebo protrombinový čas ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává (PT) antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

*Clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.

• 10. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• 11. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní, nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní medikace (Referenční část 5.7.2). . Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• 12. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

• 1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 2 týdnů od první dávky léčby.
• 2. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• 3. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza)
• 4. Má přecitlivělost na pembrolizumab, epacadostat nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• 5. měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 3 týdnů před 1. dnem studie nebo cílenou terapii malými molekulami během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravil (tj. ≤ 1. stupeň nebo v výchozí hodnota) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
• 6. Nezotavila se po předchozí operaci, chemoterapii nebo radiační terapii z nežádoucích příhod způsobených předchozí léčbou/aplikovanou látkou (tj. ≤ 1. stupeň nebo návrat k výchozí hodnotě před léčbou).

Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně, jakoukoli ztrátou sluchu nebo tinnitem nebo typickými vedlejšími účinky radioterapie jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat.

Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

• 7. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ rakovinu děložního čípku nebo jakékoli nádory, které pravděpodobně neovlivní délku života v následujících 3 letech bez aktivní léčby (např. nízký stupeň rakoviny prostaty při absenci terapie).
• 8. Má známé aktivní (= rostoucí) metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Radiační nebo resekované mozkové metastázy jsou přijatelné, pokud jsou klinicky stabilní.
• 9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• 10. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• 11. Užívání warfarinu, i když nízké dávky warfarinu nejsou přijatelné. Nicméně jiná antikoagulancia (např. aspirin, enoxaparin a deriváty heparinu, inhibitory trombinu atd.) jsou přijatelné.
• 12. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu, aby účastnit se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• 13. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• 14. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• 15. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem inhibujícím IDO.
• 16. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• 17. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• 18. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
• 19. Subjekty užívající inhibitory MAO (MAOI) nebo léčivo, které má významnou aktivitu MAOI (meperidin, linezolid, methylenová modř) během 21 dnů před screeningem.
• 20. Jakákoli anamnéza serotoninového syndromu po podání serotonergních léků.
• 21. Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný. Interval screeningu QTc > 470 milisekund je vyloučen. V případě, že jedno QTc je > 470 milisekund, může se subjekt zapsat, pokud je průměrné QTc pro 3 EKG < 470 milisekund. U subjektů se zpožděním intraventrikulárního vedení (interval QRS > 120 milisekund) lze se souhlasem sponzora použít místo QTc interval JTc. JTc musí být < 340 milisekund, pokud je místo QTc použito JTc. Subjekty s blokem levého raménka jsou vyloučeny.

Poznámka: Pokud je JTc normální, může se zapsat prodloužení QTc v důsledku kardiostimulátoru.

• 22. Použití jakéhokoli inhibitoru UGT1A9 od screeningu až po období sledování, včetně následujících: diklofenak, imipramin, ketokonazol, kyselina mefenamová a probenecid.
• 23. Historie transplantace orgánu, která vyžaduje použití imunosupresiv.
• 24. Jakákoli podmínka, která by ohrozila bezpečnost subjektu nebo soulad s Protokolem.
• 25. Klinicky významné srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutní infarkt myokardu během 6 měsíců ode dne 1 podání studovaného léku, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association a arytmie vyžadující léčbu Poznámka: Sezónní vakcíny proti chřipce pro injekční podání jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny během 30 dnů před zahájením léčby.