Um estudo de Epacadostat + Pembrolizumabe em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, que falharam na terapia anterior com PD-1/PD-L1

Critério de inclusão:

• 1. Os pacientes devem ter carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço confirmado histologicamente (irressecável e não passível de terapia de intenção curativa)

• 2. Atende aos critérios para a Resistência Adquirida OU para a Coorte de Benefícios Subótimos

  a. A Resistência Adquirida é definida como (i e ii devem ser ambos atendidos): i. Benefício anterior da terapia anti-PD-1/PD-L1 definido como a) resposta anterior e/ou b) ≥5 meses de doença estável (SD). Terapias interventivas são permitidas.

ii. Doença Progressiva (DP) em exames recentes b. Benefício abaixo do ideal é definido como (i e ii devem ser ambos atendidos): i. Doença estável prolongada ≥5 meses OU Resposta abaixo do ideal (redução de >10% e <50% por RECIST em qualquer momento de avaliação) ii. Doença estável contínua em exames recentes iii. Último tratamento com um agente anti-PD-1/PD-L1 dentro de 6 semanas antes do início do tratamento de protocolo

• 3. Tecido de arquivo para coloração PD-L1 (alternativamente, uma nova biópsia (núcleo) na linha de base pode ser usada). É necessário um mínimo de 10 slides (a menos que seja obtida a aprovação do PI)
• 4. Doença mensurável por RECIST 1.1.
• 5. Status de HPV conhecido
• 6. Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• 7. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
• 8. Ser maior ou igual a 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• 9. Demonstre função de órgão razoável conforme definido abaixo, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 10 dias após o início do tratamento.

Sistema Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL Plaquetas ≥100.000 / mcL Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação) Renal Creatinina sérica OU Medido ou calculadoa depuração de creatinina ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) ≥40 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 2,0 X LSN institucional Hepático Soro bilirrubina total ≤ 1,2 X LSN OU no caso da doença de Gilbert, uma bilirrubina total elevada é permitida se a bilirrubina direta for ≤40% do total de AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN

Coagulação Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante (PT), desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

*A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

• 10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• 11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo (Seção de referência 5.7.2) . Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• 12. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

• 1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento.
• 2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental.
• 3. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• 4. Tem hipersensibilidade ao pembrolizumabe, epacadostat ou qualquer um de seus excipientes.
• 5. Teve um anticorpo monoclonal anticâncer anterior (mAb) dentro de 3 semanas antes do dia 1 do estudo, ou terapia de moléculas pequenas direcionada dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo, ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou em linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• 6. Não se recuperou de cirurgia anterior, quimioterapia ou radioterapia de eventos adversos devido a um tratamento/agente administrado anterior (ou seja, ≤ Grau 1 ou retorno à linha de base antes do tratamento).

Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2, perda auditiva de qualquer grau ou zumbido, ou efeitos colaterais típicos da radioterapia são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

• 7. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ ou quaisquer tumores que provavelmente não influenciem a expectativa de vida nos 3 anos subsequentes sem tratamento ativo (por exemplo, câncer de próstata de baixo grau na ausência de terapia).
• 8. Tem metástases ativas (= em crescimento) conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Radiação ou metástase cerebral ressecada são aceitáveis ​​se clinicamente estáveis.
• 9. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• 10. Tem histórico conhecido ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• 11. Uso de varfarina, mesmo que uma dose baixa de varfarina não seja aceitável. No entanto, outros anticoagulantes (p. aspirina, enoxaparina e derivados da heparina, inibidores da trombina, etc) são aceitáveis.
• 12. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do sujeito durante todo o ensaio ou não ser do melhor interesse do sujeito para participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• 13. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do julgamento.
• 14. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• 15. Recebeu terapia anterior com um agente inibidor de IDO.
• 16. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• 17. Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• 18. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
• 19. Indivíduos recebendo inibidores da MAO (MAOI) ou drogas com atividade MAOI significativa (meperidina, linezolida, azul de metileno) nos 21 dias anteriores à triagem.
• 20. Qualquer história de síndrome serotoninérgica após receber drogas serotoninérgicas.
• 21. História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que, na opinião do investigador, seja clinicamente significativo. O intervalo QTc de triagem > 470 milissegundos é excluído. No caso de um único QTc ser > 470 milissegundos, o indivíduo pode se inscrever se o QTc médio para os 3 ECGs for < 470 milissegundos. Para indivíduos com atraso na condução intraventricular (intervalo QRS > 120 milissegundos), o intervalo JTc pode ser usado no lugar do QTc com a aprovação do patrocinador. O JTc deve ser < 340 milissegundos se o JTc for usado no lugar do QTc. Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo são excluídos.

Observação: o prolongamento do QTc devido ao marcapasso pode ocorrer se o JTc estiver normal.

• 22. Uso de qualquer inibidor de UGT1A9 desde a triagem até o período de acompanhamento, incluindo os seguintes: diclofenaco, imipramina, cetoconazol, ácido mefenâmico e probenecida.
• 23. História de transplante de órgão que requer uso de imunossupressores.
• 24. Qualquer condição que coloque em risco a segurança do sujeito ou o cumprimento do Protocolo.
• 25. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses a partir do dia 1 da administração do medicamento do estudo, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association e arritmia que requer terapia. vacinas contra gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas dentro de 30 dias antes do início do tratamento.