Uno studio su Epacadostat + Pembrolizumab in pazienti affetti da cancro della testa e del collo, che hanno fallito la precedente terapia con PD-1/PD-L1

Criterio di inclusione:

• 1. I pazienti devono avere un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo confermato istologicamente (non resecabile e non suscettibile di terapia con intento curativo)

• 2. Soddisfare i criteri per la resistenza acquisita OPPURE per la coorte di benefici subottimali

  UN. La resistenza acquisita è definita come (i e ii devono essere entrambi soddisfatti): i. Beneficio precedente della terapia anti-PD-1/PD-L1 definito come a) risposta precedente e/o b) ≥5 mesi di malattia stabile (SD). Sono consentite terapie intermedie.

ii. Malattia progressiva (PD) su scansioni recenti b. Il vantaggio subottimale è definito come (i e ii devono essere entrambi soddisfatti): i. Malattia stabile prolungata ≥5 mesi OPPURE Risposta subottimale (riduzione >10% e <50% secondo RECIST in qualsiasi momento di valutazione) ii. Malattia stabile in corso su scansioni recenti iii. Ultimo trattamento con un agente anti-PD-1/PD-L1 entro 6 settimane prima dell'inizio del protocollo di trattamento

• 3. Tessuto d'archivio per la colorazione PD-L1 (in alternativa può essere utilizzata una nuova biopsia (core) al basale). È richiesto un minimo di 10 vetrini (a meno che non si ottenga l'approvazione del PI)
• 4. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• 5. Stato HPV noto
• 6. Performance status ECOG 0 o 1
• 7. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
• 8. Avere un'età maggiore o uguale a 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• 9. Dimostrare una ragionevole funzionalità degli organi come definito di seguito, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.

Sistema Valore di laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mcL Piastrine ≥100.000/mcL Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione) Renale Creatinina sierica OR Misurata o calcolataa clearance della creatinina ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) O (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≥40 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 2,0 X ULN istituzionale Bilirubina totale sierica epatica ≤ 1,2 X ULN O in caso di malattia di Gilbert è consentita una bilirubina totale elevata se la bilirubina diretta è ≤40% dell'AST totale (SGOT) e l'ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN

Rapporto normalizzato internazionale della coagulazione (INR) o tempo di protrombina ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo (PT) terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

*La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo gli standard istituzionali.

• 10. Il soggetto di sesso femminile in eta' fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• 11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (Sezione di riferimento 5.7.2) . I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• 12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

• 1. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 2 settimane dalla prima dose di trattamento.
• 2. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• 3. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• 4. Ha ipersensibilità a pembrolizumab, epacadostat o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• 5. Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 3 settimane prima del giorno 1 dello studio, o una terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio, o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o a basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• 6. Non si è ripreso da precedenti interventi chirurgici, chemioterapia o radioterapia da eventi avversi dovuti a un precedente trattamento/agente somministrato (ovvero ≤ Grado 1 o ritorno al basale prima del trattamento).

Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2, perdita dell'udito o tinnito di qualsiasi grado o effetti collaterali tipici della radioterapia sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.

• 7. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro del collo dell'utero in situ o qualsiasi tumore che non è in grado di influenzare l'aspettativa di vita nei successivi 3 anni senza trattamento attivo (ad es. carcinoma della prostata di basso grado in assenza di terapia).
• 8. Presenta metastasi attive (= in crescita) del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Le radiazioni o le metastasi cerebrali resecate sono accettabili se clinicamente stabili.
• 9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• 10. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• 11. Uso di warfarin, anche se il warfarin a basso dosaggio non è accettabile. Tuttavia, altri anticoagulanti (ad es. aspirina, enoxaparina e derivati ​​dell'eparina, inibitori della trombina, ecc.) sono accettabili.
• 12. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• 13. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• 14. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• 15. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente inibitore IDO.
• 16. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• 17. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• 18. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
• 19. Soggetti che ricevono inibitori MAO (MAOI) o farmaci che hanno una significativa attività MAOI (meperidina, linezolid, blu di metilene) nei 21 giorni precedenti lo screening.
• 20. Qualsiasi storia di sindrome serotoninergica dopo aver ricevuto farmaci serotoninergici.
• 21. Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo. L'intervallo QTc di screening > 470 millisecondi è escluso. Nel caso in cui un singolo QTc sia > 470 millisecondi, il soggetto può iscriversi se il QTc medio per i 3 ECG è < 470 millisecondi. Per i soggetti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS > 120 millisecondi), l'intervallo JTc può essere utilizzato al posto del QTc con l'approvazione dello sponsor. Il JTc deve essere < 340 millisecondi se JTc viene utilizzato al posto del QTc. Sono esclusi i soggetti con blocco di branca sinistra.

Nota: il prolungamento dell'intervallo QTc dovuto al pacemaker può registrarsi se il JTc è normale.

• 22. Uso di qualsiasi inibitore UGT1A9 dallo screening fino al periodo di follow-up, inclusi i seguenti: diclofenac, imipramina, ketoconazolo, acido mefenamico e probenecid.
• 23. Storia di trapianto di organi che richiede l'uso di immunosoppressori.
• 24. Qualsiasi condizione che possa mettere a rischio la sicurezza del soggetto o il rispetto del Protocollo.
• 25. Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusi angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi dal giorno 1 della somministrazione del farmaco in studio, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association e aritmia che richiede terapia Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti nei 30 giorni precedenti l'inizio del trattamento.