En undersøgelse af Epacadostat + Pembrolizumab hos patienter med hoved- og nakkecancer, der har fejlet tidligere PD-1/PD-L1-terapi

Inklusionskriterier:

• 1. Patienter skal have histologisk bekræftet planocellulært karcinom i hoved og hals (ikke-opererbart og ikke modtageligt for kurativ hensigtsbehandling)

• 2. Opfyld kriterierne for enten den erhvervede modstand ELLER den suboptimale fordelskohorte

  en. Erhvervet modstand er defineret som (i og ii skal begge være opfyldt): i. Forudgående fordel ved anti-PD-1/PD-L1-behandling defineret som a) tidligere respons og/eller b) ≥5 måneders stabil sygdom (SD). Intervenerende terapier er tilladt.

ii. Progressiv sygdom (PD) på nylige scanninger b. Suboptimal fordel er defineret som (i og ii skal begge være opfyldt): i. Forlænget stabil sygdom ≥5 måneder ELLER Suboptimal respons (>10 % & <50 % svind pr. RECIST på ethvert evalueringstidspunkt) ii. Igangværende stabil sygdom på de seneste scanninger iii. Sidste behandling med et anti-PD-1/PD-L1-middel inden for 6 uger før påbegyndelse af protokolbehandling

• 3. Arkivvæv til PD-L1-farvning (alternativt kan en ny biopsi (kerne) ved baseline anvendes). Der kræves mindst 10 objektglas (medmindre godkendelse fra PI er opnået)
• 4. Målbar sygdom pr. RECIST 1.1.
• 5. Kendt HPV-status
• 6. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• 7. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
• 8. Være ældre end eller lig med 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• 9. Demonstrer rimelig organfunktion som defineret nedenfor, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 10 dage efter behandlingsstart.

Systemlaboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /mcL Blodplader ≥100.000 / mcL Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter måling af kreatin-OR eller nyreberegnet OR) kreatininclearance ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥40 mL/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 2,0 X institutionel ULN Hepatisk serum total bilirubin ≤ 1,2 X ULNOR . i tilfælde af Gilberts sygdom er en forhøjet total bilirubin tilladt, hvis direkte bilirubin er ≤40 % af total ASAT (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN

Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienten modtager (PT) antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

*Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard.

• 10. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• 11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (referenceafsnit 5.7.2) . Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
• 12. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 2 uger efter den første dosis af behandlingen.
• 2. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• 3. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• 4. Har overfølsomhed over for pembrolizumab, epacadostat eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• 5. Har haft et tidligere anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) inden for 3 uger før undersøgelsesdag 1 eller målrettet behandling med små molekyler inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er blevet rask (dvs. ≤ grad 1 eller kl. baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• 6. Er ikke kommet sig efter tidligere operation, kemoterapi eller strålebehandling fra bivirkninger på grund af en tidligere behandling/indgivet middel (dvs. ≤ grad 1 eller tilbagevenden til baseline før behandling).

Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati, enhver grad af høretab eller tinnitus eller typiske bivirkninger fra strålebehandling er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.

• 7. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft eller enhver tumor, der sandsynligvis ikke vil påvirke forventet levealder i de efterfølgende 3 år uden aktiv behandling (f. lavgradig prostatacancer i fravær af terapi).
• 8. Har kendte aktive (=voksende) metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller carcinomatøs meningitis. Stråling eller resekeret hjernemetastaser er acceptable, hvis de er klinisk stabile.
• 9. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• 10. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• 11. Warfarinbrug, selvom lavdosis warfarin ikke er acceptabelt. Andre antikoagulanter (f.eks. aspirin, enoxaparin og heparinderivater, thrombininhibitorer osv.) er acceptable.
• 12. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse. deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• 13. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• 14. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• 15. Har modtaget tidligere behandling med et IDO-hæmmende middel.
• 16. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• 17. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• 18. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.
• 19. Forsøgspersoner, der får MAO-hæmmere (MAOI) eller lægemidler, som har signifikant MAOI-aktivitet (meperidin, linezolid, methylenblåt) inden for de 21 dage før screening.
• 20. Enhver historie med serotonergt syndrom efter at have modtaget serotonerge lægemidler.
• 21. Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som efter investigators mening er klinisk meningsfuldt. Screening QTc-interval > 470 millisekunder er udelukket. I tilfælde af at en enkelt QTc er > 470 millisekunder, kan forsøgspersonen tilmelde sig, hvis den gennemsnitlige QTc for de 3 EKG'er er < 470 millisekunder. For forsøgspersoner med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-interval > 120 millisekunder) kan JTc-intervallet bruges i stedet for QTc med sponsorgodkendelse. JTc skal være < 340 millisekunder, hvis JTc bruges i stedet for QTc. Emner med venstre grenblok er udelukket.

Bemærk: QTc-forlængelse på grund af pacemaker kan registreres, hvis JTc er normal.

• 22. Brug af enhver UGT1A9-hæmmer fra screening til opfølgningsperiode, herunder følgende: diclofenac, imipramin, ketoconazol, mefenaminsyre og probenecid.
• 23. Historie om organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiva.
• 24. Enhver betingelse, der ville bringe emnets sikkerhed eller overholdelse af protokollen i fare.
• 25. Klinisk signifikant hjertesygdom, inklusive ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder fra dag 1 af studiets lægemiddeladministration, New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt og arytmi, der kræver behandling Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt inden for 30 dage før påbegyndelse af behandlingen.