Een studie van Epacadostat + Pembrolizumab bij patiënten met hoofd-halskanker bij wie eerdere PD-1/PD-L1-therapie niet aansloeg

Inclusiecriteria:

• 1. Patiënten moeten een histologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek hebben (niet operatief en niet vatbaar voor curatieve intentietherapie)

• 2. Voldoe aan de criteria voor ofwel de Verworven Resistentie OF de Suboptimale Benefit Cohort

  A. Verworven weerstand wordt gedefinieerd als (i en ii moeten beide vervuld zijn): i. Eerder voordeel van anti-PD-1/PD-L1-therapie gedefinieerd als a) eerdere respons, en/of b) ≥5 maanden stabiele ziekte (SD). Interveniërende therapieën zijn toegestaan.

ii. Progressive Disease (PD) op recente scans b. Suboptimaal voordeel wordt gedefinieerd als (i en ii moeten beide vervuld zijn): i. Langdurige stabiele ziekte ≥5 maanden OF Suboptimale respons (>10% & <50% inkrimping per RECIST op elk evaluatietijdstip) ii. Aanhoudende stabiele ziekte op recente scans iii. Laatste behandeling met een anti-PD-1/PD-L1-middel binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling

• 3. Archiefweefsel voor PD-L1-kleuring (er kan ook een nieuwe biopsie (core) bij baseline worden gebruikt). Er zijn minimaal 10 dia's vereist (tenzij goedkeuring van de PI is verkregen)
• 4. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
• 5. Bekende HPV-status
• 6. ECOG-prestatiestatus 0 of 1
• 7. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
• 8. Ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• 9. Aantonen van een redelijke orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd, alle screeningslaboratoria moeten binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

Systeem Laboratoriumwaarde Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 /mcL Bloedplaatjes ≥100.000 /mcL Hemoglobine ≥9 g/dL of ≥5,6 mmol/L zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling) Nier Serum creatinine OR Gemeten of berekenda creatinineklaring ≤ 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) OF (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≥ 40 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 2,0 X institutioneel ULN Hepatic Serum totaal bilirubine ≤ 1,2 X ULN OF in het geval van de ziekte van Gilbert is een verhoogd totaal bilirubine toegestaan ​​als direct bilirubine ≤ 40% van totaal AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN is

Coagulatie International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd ≤1,5 ​​x ULN tenzij de proefpersoon (PT) anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

*De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.

• 10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschapstest te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• 11. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie (zie sectie 5.7.2). . Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
• 12. Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 2 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• 2. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdtherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• 3. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• 4. Overgevoelig is voor pembrolizumab, epacadostat of een van de hulpstoffen.
• 5. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 3 weken voorafgaand aan studiedag 1, of gerichte therapie met kleine moleculen binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1, of die niet hersteld is (d.w.z. ≤ Graad 1 of op basislijn) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• 6. Is niet hersteld van een eerdere operatie, chemotherapie of bestraling van bijwerkingen als gevolg van een eerdere behandeling/toegediend middel (d.w.z. ≤ Graad 1 of terugkeer naar baseline voorafgaand aan de behandeling).

Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie, gehoorverlies of tinnitus van elke graad, of typische bijwerkingen van radiotherapie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.

• 7. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker of tumoren die zonder actieve behandeling waarschijnlijk de levensverwachting in de daaropvolgende 3 jaar niet zullen beïnvloeden (bijv. laaggradige prostaatkanker zonder therapie).
• 8. Heeft bekende actieve (=groeiende) metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Bestraling of gereseceerde hersenmetastasen zijn acceptabel indien klinisch stabiel.
• 9. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• 10. Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• 11. Warfarinegebruik, zelfs als een lage dosis warfarine niet acceptabel is. Andere anti-coargulantia (bijv. aspirine, enoxaparine- en heparinederivaten, trombineremmers, enz.) zijn aanvaardbaar.
• 12. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deelnemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• 13. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
• 14. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• 15. Is eerder behandeld met een IDO-remmer.
• 16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• 17. Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• 18. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen.
• 19. Proefpersonen die MAO-remmers (MAO-remmers) of geneesmiddelen met significante MAO-remmers (meperidine, linezolid, methyleenblauw) kregen binnen de 21 dagen voorafgaand aan de screening.
• 20. Elke voorgeschiedenis van serotoninesyndroom na ontvangst van serotonerge geneesmiddelen.
• 21. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat naar de mening van de onderzoeker klinisch relevant is. Screening QTc-interval > 470 milliseconden is uitgesloten. In het geval dat een enkele QTc > 470 milliseconden is, mag de proefpersoon inschrijven als de gemiddelde QTc voor de 3 ECG's < 470 milliseconden is. Voor proefpersonen met een intraventriculaire geleidingsvertraging (QRS-interval > 120 milliseconden) kan het JTc-interval worden gebruikt in plaats van het QTc-interval met toestemming van de sponsor. De JTc moet < 340 milliseconden zijn als JTc wordt gebruikt in plaats van de QTc. Proefpersonen met een linkerbundeltakblok zijn uitgesloten.

Opmerking: QTc-verlenging als gevolg van een pacemaker kan optreden als de JTc normaal is.

• 22. Gebruik van een UGT1A9-remmer vanaf de screening tot en met de follow-upperiode, inclusief de volgende: diclofenac, imipramine, ketoconazol, mefenaminezuur en probenecide.
• 23. Geschiedenis van orgaantransplantatie waarbij immunosuppressiva nodig zijn.
• 24. Elke omstandigheid die de veiligheid van de proefpersoon of de naleving van het Protocol in gevaar zou kunnen brengen.
• 25. Klinisch significante hartaandoeningen, waaronder onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden na dag 1 van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, congestief hartfalen van de New York Heart Association klasse III of IV en aritmie waarvoor behandeling nodig is. geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan ​​binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.