Агент BAL101553, нацеленный на микротрубочки, и лучевая терапия при лечении пациентов с недавно диагностированной глиобластомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный GBM
• Пациенты должны восстановиться после ближайшего послеоперационного периода.
• Пациенты должны иметь неметилированный статус метилирования MGMT опухоли, определенный местным патологоанатомом с использованием диагностического теста, одобренного Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA); результаты обычно используемых методов тестирования метилирования MGMT (например, специфическая для метилирования [МС]-полимеразная цепная реакция [ПЦР] или количественная ПЦР) приемлемы
• Пациенты должны иметь возможность пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с гадолинием.
• Пациенты не должны ранее получать лучевую терапию (ЛТ), химиотерапию, иммунотерапию или терапию биологическими агентами (включая иммунотоксины, иммуноконъюгаты, антисмысловые препараты, антагонисты пептидных рецепторов, интерфероны, интерлейкины, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, лимфокин-активированные клетки-киллеры или генные терапия) или гормональная терапия опухоли головного мозга; разрешена глюкокортикоидная терапия
• У пациентов должна быть форма опухолевой ткани, указывающая наличие архивной ткани от первоначальной резекции при диагнозе ГБМ, заполненная и подписанная патологоанатомом.
• Пациенты должны иметь рабочий статус Карновского >= 60% (т. е. пациент должен быть в состоянии позаботиться о себе с периодической помощью других)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) в учреждениях, если только у пациента не диагностирован синдром Жильбера.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Креатинин = < 1,5 x ВГН
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина > ВГН
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН
• Натрий >= 130 ммоль/л
• Пациенты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие
• Пациенты должны пройти исходную МРТ в течение 21 дня до начала лечения.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до первой дозы BAL101553; женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции в течение всего периода участия в исследовании и в течение дополнительных 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; высокоэффективные методы контрацепции включают мужскую или женскую стерилизацию (двусторонняя трубная окклюзия или вазэктомия); внутриматочная спираль (ВМС); комбинированная (эстроген- и прогестеронсодержащая) гормональная контрацепция (оральная, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь) с дозой этинилэстрадиола не менее 30 мкг плюс использование мужских презервативов (предпочтительно со спермицидами), женских презервативов, женской диафрагмы или шейки матки. кепка; или полное половое воздержание; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму после первой дозы исследуемого препарата в течение 90 дней после окончания лечения; пациенты мужского пола без вазэктомии и с партнером детородного возраста должны дать согласие на использование презервативов во время исследования и не менее 90 дней после окончания лечения; пациент должен быть проинструктирован, что его партнерша должна использовать другую форму контрацепции на время исследования и продолжать это использование в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• У пациенток не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря; пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение >= 5 лет
• Пациенты должны поддерживать стабильный режим кортикостероидов (без увеличения в течение 5 дней) до начала лечения.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые капсулы.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе на соединения, химический или биологический состав которых аналогичен BAL101553.
• Пациенты, принимающие препараты, которые являются сильными ингибиторами и/или индукторами CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4 (включая фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты [EIAEDs]), не подходят для лечения по этому протоколу; к участию в исследовании допускаются пациенты, принимающие не-EIAED; пациенты, ранее получавшие какие-либо из запрещенных сопутствующих препаратов, перечисленных выше, могут быть зачислены, если они не принимали лекарства в течение >= 10 дней до первой дозы BAL101553.
• Пациенты не могут принимать кумариновые антикоагулянты (варфарин и др.); гепарин, низкомолекулярный гепарин (НМГ) или другие антитромботические препараты разрешены
• Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями или те, у кого была процедура, которая, как ожидается, будет мешать пероральному всасыванию или переносимости BAL101553 (например, функционально значимая желудочно-кишечная непроходимость или частая рвота, не купированная после поддерживающей противорвотной терапии)
• Пациенты с периферической невропатией >= Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) степени 2
• Пациенты с атаксией >= CTCAE степени 2
• Пациенты с известным острым или хроническим гепатитом В или гепатитом С \
• Пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) >= 140 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением (ДАД) >= 90 мм рт. ст. на скрининговом визите не подходят; пациенты с исходным клиническим артериальным давлением (АД) >= 140/90 мм рт. ст. могут быть включены, если САД < 140 мм рт. ст. и ДАД < 90 мм рт. ст. подтверждено двумя последующими измерениями АД в один и тот же день.
• Пациенты с комбинированным лечением артериального давления (АД) более чем двумя антигипертензивными препаратами не подходят.

• Серьезное сердечное заболевание или аномалия, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка < 50% при скрининге (оценивалась с помощью эхокардиографии, МРТ сердца или многоканального сбора данных [MUGA])
  • Скорректированная формула коррекции QT Fridericia (QTcF)> 470 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) или клинически значимая аномалия на ЭКГ
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • История устойчивой желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков или torsades de pointes
  • Наличие мерцательной аритмии с тахиаритмией (частота желудочковых сокращений > 100 ударов в минуту [уд/мин])
  • Брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту)
  • Полная блокада левой ножки пучка Гиса.
  • Бифасцикулярная блокада (полная блокада правой ножки пучка Гиса и передняя или задняя левая гемиблокада)
  • Инфаркт миокарда, острый коронарный синдром (включая нестабильную стенокардию), процедуры реваскуляризации коронарных артерий или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • Сердечный тропонин (либо тропонин Т, либо тропонин I) > ВГН
  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Нестабильная стенокардия
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится BAL101553
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.