Agente dirigido a microtúbulos BAL101553 y radioterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener GBM comprobado histológicamente
• Los pacientes deben haberse recuperado del postoperatorio inmediato.
• Los pacientes deben tener un estado de metilación de la MGMT del tumor de no metilado según lo determine el patólogo local mediante una prueba de diagnóstico aprobada por la Ley de mejora del laboratorio clínico (CLIA); resultados de los métodos utilizados de forma rutinaria para las pruebas de metilación de MGMT (p. la reacción en cadena de la polimerasa [PCR] específica de metilación [MS] o la PCR cuantitativa) son aceptables
• Los pacientes deben poder someterse a una resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro con gadolinio
• Los pacientes no deben haber recibido previamente radioterapia (RT), quimioterapia, inmunoterapia o terapia con un agente biológico (incluyendo inmunotoxinas, inmunoconjugados, antisentido, antagonistas de receptores de péptidos, interferones, interleucinas, linfocitos infiltrantes de tumores, células asesinas activadas por linfocinas o genes terapia) o terapia hormonal para su tumor cerebral; se permite la terapia con glucocorticoides
• Los pacientes deben tener un formulario de tejido tumoral que indique la disponibilidad de tejido archivado de la resección inicial en el momento del diagnóstico de GBM, completado y firmado por un patólogo.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky >= 60 % (es decir, el paciente debe ser capaz de cuidar de sí mismo con la ayuda ocasional de otros)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN), a menos que el paciente tenga síndrome de Gilbert conocido
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 x LSN
• Depuración de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina > LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN
• Sodio >= 130 mmol/L
• Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben tener una resonancia magnética inicial realizada dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de BAL101553; las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la participación en el estudio y durante 90 días adicionales después de la última dosis del fármaco del estudio; los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la esterilización masculina o femenina (oclusión tubárica bilateral o vasectomía); dispositivo intrauterino (DIU); anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno y progesterona) (oral, anillo vaginal o parche transdérmico) con una dosis de etinilestradiol de al menos 30 ug, más el uso de condones masculinos (preferiblemente con espermicidas), condones femeninos, un diafragma femenino o un gorra; o abstinencia sexual total; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los pacientes varones deben aceptar no donar esperma desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 90 días después de finalizar el tratamiento; los pacientes varones, sin vasectomía y con una pareja en edad fértil, deben aceptar usar preservativos durante el estudio y durante al menos 90 días después de finalizar el tratamiento; se debe indicar al paciente que su pareja femenina debe usar otro método anticonceptivo durante la duración del estudio y continuar este uso durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio
• Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga tratados curativamente; los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante >= 5 años
• Los pacientes deben mantenerse con un régimen de corticosteroides estable (sin aumento durante 5 días) antes del inicio del tratamiento
• Los pacientes deben poder tragar cápsulas enteras.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BAL101553
• Los pacientes que toman medicamentos que son inhibidores y/o inductores fuertes de CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4 (incluidos los medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas [EIAED]), no son elegibles para el tratamiento según este protocolo; los pacientes que no toman EIAED pueden participar en el estudio; los pacientes tratados previamente con cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos enumerados anteriormente pueden inscribirse si no han tomado el medicamento durante >= 10 días antes de la primera dosis de BAL101553
• Es posible que los pacientes no estén tomando anticoagulantes cumarínicos (warfarina, etc.); Se permiten heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) u otros medicamentos antitrombóticos
• Pacientes con enfermedad gastrointestinal, o aquellos que se han sometido a un procedimiento que se espera que interfiera con la absorción oral o la tolerancia de BAL101553 (p. ej., obstrucción gastrointestinal funcionalmente relevante o vómitos frecuentes que no se resolvieron con tratamiento de apoyo antiemético)
• Pacientes con neuropatía periférica >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2
• Pacientes con ataxia >= CTCAE grado 2
• Pacientes con hepatitis B aguda o crónica conocida o infección por hepatitis C \
• Los pacientes con presión arterial sistólica (PAS) >= 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >= 90 mmHg en la visita de selección no son elegibles; los pacientes con una presión arterial (PA) clínica inicial >= 140/90 mmHg pueden ser incluidos si se confirma PAS < 140 mmHg y PAD < 90 mmHg en dos mediciones posteriores de PA en el mismo día
• Los pacientes con tratamiento combinado para la presión arterial (PA) con más de dos medicamentos antihipertensivos no son elegibles

• Enfermedad o anormalidad cardiaca significativa, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % en la selección (evaluada mediante ecocardiografía, resonancia magnética cardíaca o adquisición multigated [MUGA])
  • QT corregido Fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) > 470 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección o una anomalía en el ECG clínicamente relevante
  • Síndrome de QT largo congénito
  • Antecedentes de taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular o torsades de pointes
  • Presencia de fibrilación auricular con taquiarritmia (tasa de respuesta ventricular > 100 latidos por minuto [bpm])
  • Bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 lpm)
  • Bloqueo completo de rama izquierda.
  • Bloqueo bifascicular (bloqueo completo de rama derecha y hemibloqueo anterior o posterior izquierdo)
  • Infarto de miocardio, síndrome coronario agudo (incluida la angina inestable), procedimientos de revascularización coronaria o injerto de derivación arterial coronaria en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Troponina cardíaca (ya sea troponina T o troponina I) > LSN
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Angina de pecho inestable
• Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infecciones en curso o activas o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con BAL101553
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles