Agente mirato ai microtubuli BAL101553 e radioterapia nel trattamento di pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere GBM istologicamente provato
• I pazienti devono essersi ripresi dall'immediato periodo post-operatorio
• I pazienti devono avere uno stato di metilazione della MGMT del tumore non metilato come determinato dal patologo locale utilizzando un test diagnostico approvato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA); risultati dei metodi utilizzati di routine per i test di metilazione MGMT (ad es. metilazione specifica [MS]-reazione a catena della polimerasi [PCR] o PCR quantitativa) sono accettabili
• I pazienti devono essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica (MRI) del cervello con gadolinio
• I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza radioterapia (RT), chemioterapia, immunoterapia o terapia con un agente biologico (inclusi immunotossine, immunoconiugati, antisenso, antagonisti del recettore peptidico, interferoni, interleuchine, linfociti infiltranti il ​​tumore, cellule killer attivate da linfochine o gene terapia) o terapia ormonale per il loro tumore al cervello; è consentita la terapia con glucocorticoidi
• I pazienti devono avere un modulo di tessuto tumorale che indichi la disponibilità di tessuto archiviato dalla resezione iniziale alla diagnosi di GBM, compilato e firmato da un patologo
• I pazienti devono avere un Karnofsky performance status >= 60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN), a meno che il paziente non abbia conosciuto la sindrome di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Creatinina =< 1,5 x ULN
• Clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina > ULN
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN
• Sodio >= 130 mmol/L
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto
• I pazienti devono sottoporsi a una risonanza magnetica basale entro i 21 giorni precedenti l'inizio del trattamento
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose di BAL101553; le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata della partecipazione allo studio e per ulteriori 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono la sterilizzazione maschile o femminile (occlusione tubarica bilaterale o vasectomia); dispositivo intrauterino (IUD); contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) (orale, anello vaginale o cerotto transdermico) con una dose di etinilestradiolo di almeno 30 ug, più l'uso di preservativi maschili (preferibilmente con spermicidi), preservativi femminili, un diaframma femminile o un berretto; o totale astinenza sessuale; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; i pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma dalla prima dose del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo la fine del trattamento; i pazienti di sesso maschile, senza vasectomia e con un partner in età fertile, devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo la fine del trattamento; il paziente deve essere istruito che la sua partner femminile deve usare un'altra forma di contraccezione per la durata dello studio e continuare questo uso per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica; i pazienti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per >= 5 anni
• I pazienti devono essere mantenuti con un regime stabile di corticosteroidi (nessun aumento per 5 giorni) prima dell'inizio del trattamento
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intere

Criteri di esclusione:

• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali
• Pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a BAL101553
• I pazienti che assumono farmaci che sono forti inibitori e/o induttori di CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4 (compresi i farmaci antiepilettici induttori enzimatici [EIAED]), non sono idonei per il trattamento nell'ambito di questo protocollo; i pazienti che assumono farmaci non EIAED possono partecipare allo studio; i pazienti precedentemente trattati con uno qualsiasi dei farmaci concomitanti proibiti elencati sopra possono essere arruolati se sono stati fuori dal farmaco per >= 10 giorni prima della prima dose di BAL101553
• I pazienti potrebbero non assumere anticoagulanti cumarinici (warfarin, ecc.); sono consentiti eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o altri farmaci antitrombotici
• Pazienti con malattia gastrointestinale o coloro che hanno subito una procedura che dovrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di BAL101553 (ad esempio, ostruzione gastrointestinale funzionalmente rilevante o vomito frequente irrisolto con terapia di supporto antiemetica)
• Pazienti con neuropatia periferica >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2
• Pazienti con atassia >= grado CTCAE 2
• Pazienti con nota infezione acuta o cronica da epatite B o epatite C \
• I pazienti con pressione arteriosa sistolica (PAS) >= 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (PAD) >= 90 mmHg alla visita di screening non sono idonei; i pazienti con una pressione arteriosa (PA) clinica iniziale >= 140/90 mmHg possono essere inclusi se SBP < 140 mmHg e DBP < 90 mmHg sono confermati in due successive misurazioni della PA nello stesso giorno
• I pazienti con trattamento combinato per la pressione arteriosa (BP) con più di due farmaci antipertensivi non sono idonei

• Malattia o anomalia cardiaca significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% allo screening (valutata mediante ecocardiografia, risonanza magnetica cardiaca o acquisizione multigated [MUGA])
  • QT corretto Formula di correzione di Fridericia (QTcF) > 470 ms sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) o un'anomalia dell'ECG clinicamente rilevante
  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Storia di tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta
  • Presenza di fibrillazione atriale con tachiaritmia (frequenza di risposta ventricolare > 100 battiti al minuto [bpm])
  • Bradicardia (frequenza cardiaca < 50 bpm)
  • Blocco di branca sinistro completo.
  • Blocco bifascicolare (blocco di branca destro completo ed emiblocco anteriore o posteriore sinistro)
  • Infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta (inclusa angina instabile), procedure di rivascolarizzazione coronarica o innesto di bypass arterioso coronarico nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Troponina cardiaca (o troponina T o troponina I) > ULN
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association
  • Angina pectoris instabile
• I pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono ammissibili
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con BAL101553
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei