Agens BAL101553 cílený na mikrotubuly a radiační terapie při léčbě pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky prokázanou GBM
• Pacienti se musí zotavit z období bezprostředně po operaci
• Pacienti musí mít methylační stav MGMT v nádoru nemethylovaný, jak stanoví místní patolog pomocí diagnostického testu schváleného zákonem o zlepšení klinické laboratoře (CLIA); výsledky rutinně používaných metod pro testování metylace MGMT (např. methylačně specifická [MS]-polymerázová řetězová reakce [PCR] nebo kvantitativní PCR).
• Pacienti musí být schopni podstoupit magnetickou rezonanci (MRI) mozku s gadoliniem
• Pacienti nesmějí podstoupit předchozí radiační terapii (RT), chemoterapii, imunoterapii nebo terapii biologickým činidlem (včetně imunotoxinů, imunokonjugátů, antisense, antagonistů peptidových receptorů, interferonů, interleukinů, lymfocytů infiltrujících nádor, lymfokinem aktivovaných zabíječských buněk nebo genů terapie) nebo hormonální terapie pro jejich mozkový nádor; léčba glukokortikoidy je povolena
• Pacienti musí mít formulář nádorové tkáně s uvedením dostupnosti archivované tkáně z počáteční resekce při diagnóze GBM, vyplněný a podepsaný patologem
• Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského >= 60 % (tj. pacient musí být schopen se o sebe postarat s občasnou pomocí ostatních)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud pacient nezná Gilbertův syndrom
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN
• Clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu > ULN
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ULN
• Sodík >= 130 mmol/l
• Pacienti musí být schopni poskytnout písemný informovaný souhlas
• Pacientům musí být provedena základní MRI během 21 dnů před zahájením léčby
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před první dávkou BAL101553; ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po dobu účasti ve studii a dalších 90 dnů po poslední dávce studovaného léku; vysoce účinné antikoncepční metody zahrnují mužskou nebo ženskou sterilizaci (bilaterální tubární okluzi nebo vasektomii); nitroděložní tělísko (IUD); kombinovaná (s obsahem estrogenu a progesteronu) hormonální antikoncepce (perorální, vaginální kroužek nebo transdermální náplast) s dávkou ethinylestradiolu alespoň 30 ug, plus použití mužských kondomů (nejlépe se spermicidy), ženských kondomů, ženské bránice nebo cervikální víčko; nebo úplná sexuální abstinence; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma z první dávky studovaného léku do 90 dnů po ukončení léčby; pacienti mužského pohlaví bez vasektomie as partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním kondomů během studie a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby; pacient by měl být poučen, že jeho partnerka by měla po dobu trvání studie používat jinou formu antikoncepce a pokračovat v jejím užívání po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce hodnoceného léku
• Pacienti nesmějí mít žádnou souběžnou malignitu kromě kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře; pacienti s předchozími malignitami musí být bez onemocnění po dobu >= 5 let
• Pacienti musí být před zahájením léčby udržováni na stabilním režimu kortikosteroidů (žádné zvýšení po dobu 5 dnů)
• Pacienti musí být schopni spolknout celé tobolky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BAL101553
• Pacienti užívající léky, které jsou silnými inhibitory a/nebo induktory CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP3A4 (včetně antiepileptik indukujících enzymy [EIAED]), nejsou způsobilí pro léčbu podle tohoto protokolu; pacientům, kteří užívají non-EIAEDs, je povoleno účastnit se studie; pacienti, kteří byli dříve léčeni některým ze zakázaných souběžných léků uvedených výše, mohou být zařazeni, pokud byli bez léčby >= 10 dní před první dávkou BAL101553
• Pacienti nesmí užívat kumarinová antikoagulancia (warfarin atd.); heparin, nízkomolekulární heparin (LMWH) nebo jiné antitrombotické léky jsou povoleny
• Pacienti s gastrointestinálním onemocněním nebo ti, kteří podstoupili proceduru, u které se očekává, že naruší perorální absorpci nebo toleranci BAL101553 (např. funkčně relevantní gastrointestinální obstrukce nebo časté zvracení nevyřešené antiemetickou podpůrnou léčbou)
• Pacienti s periferní neuropatií >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 2
• Pacienti s ataxií >= CTCAE stupně 2
• Pacienti se známou akutní nebo chronickou infekcí hepatitidy B nebo hepatitidy C \
• Pacienti se systolickým krevním tlakem (SBP) >= 140 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) >= 90 mmHg při screeningové návštěvě nejsou způsobilí; mohou být zařazeni pacienti s počátečním klinickým krevním tlakem (TK) >= 140/90 mmHg, pokud je STK < 140 mmHg a DBP < 90 mmHg potvrzen dvěma následnými měřeními TK ve stejný den
• Pacienti s kombinovanou léčbou krevního tlaku (BP) s více než dvěma antihypertenzivy nejsou způsobilí

• Významné srdeční onemocnění nebo abnormalita, včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory < 50 % při screeningu (stanoveno echokardiografií, MRI srdce nebo multigační akvizicí [MUGA])
  • Opravený QT Fridericiův korekční vzorec (QTcF) > 470 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) nebo klinicky relevantní abnormalita EKG
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • V anamnéze setrvalá komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes
  • Přítomnost fibrilace síní s tachyarytmií (frekvence komorové odpovědi > 100 tepů za minutu [bpm])
  • Bradykardie (srdeční frekvence < 50 tepů/min)
  • Dokončete blok levého svazku.
  • Bifascikulární blok (úplný blok pravého raménka a přední nebo zadní levý hemiblok)
  • Infarkt myokardu, akutní koronární syndrom (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární revaskularizační procedury nebo koronární arteriální bypass během 6 měsíců před zahájením studie
  • Srdeční troponin (buď troponin T nebo troponin I) > ULN
  • Městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV
  • Nestabilní angina pectoris
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie, nejsou způsobilí.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena BAL101553
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí