Mikrotubuliriktat medel BAL101553 och strålbehandling vid behandling av patienter med nyligen diagnostiserat glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bevisade GBM
• Patienterna måste ha återhämtat sig från den omedelbara postoperativa perioden
• Patienter måste ha tumör-MGMT-metyleringsstatus av ometylerad, som fastställts av lokal patolog med ett diagnostiskt test som godkänts av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA); resultat av rutinmässigt använda metoder för MGMT-metyleringstestning (t.ex. metyleringsspecifik [MS]-polymeraskedjereaktion [PCR] eller kvantitativ PCR) är acceptabla
• Patienter måste kunna genomgå magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan med gadolinium
• Patienter får inte ha fått tidigare strålbehandling (RT), kemoterapi, immunterapi eller terapi med ett biologiskt medel (inklusive immunotoxiner, immunkonjugat, antisense, peptidreceptorantagonister, interferoner, interleukiner, tumörinfiltrerande lymfocyter, lymfokinaktiverade mördarceller eller gen terapi), eller hormonell terapi för deras hjärntumör; glukokortikoidbehandling är tillåten
• Patienterna måste ha ett tumörvävnadsformulär som indikerar tillgänglighet av arkiverad vävnad från initial resektion vid diagnos av GBM, ifylld och undertecknad av en patolog
• Patienter måste ha en Karnofsky prestationsstatus >= 60 % (dvs patienten måste kunna ta hand om sig själv med tillfällig hjälp från andra)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN), om inte patienten har känt till Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer > ULN
• Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT)/partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• Natrium >= 130 mmol/L
• Patienter måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke
• Patienter måste ha utförd baslinje-MR inom 21 dagar innan behandlingen påbörjas
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av BAL101553; kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder under hela studiedeltagandet och i ytterligare 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet; högeffektiva preventivmetoder inkluderar manlig eller kvinnlig sterilisering (bilateral tubal ocklusion eller vasektomi); intrauterin enhet (IUD); kombinerad (östrogen- och progesteroninnehållande) hormonell preventivmetod (oral, vaginal ring eller depotplåster) med en etinylestradioldos på minst 30 ug, plus användning av manliga kondomer (helst med spermiedödande medel), kvinnliga kondomer, en kvinnlig diafragma eller en cervikal keps; eller total sexuell avhållsamhet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; manliga patienter måste gå med på att inte donera spermier från den första dosen av studieläkemedlet förrän 90 dagar efter avslutad behandling; manliga patienter, utan vasektomi och med en partner i fertil ålder, måste gå med på att använda kondom under studien och i minst 90 dagar efter avslutad behandling; patienten ska instrueras att deras kvinnliga partner ska använda en annan form av preventivmedel under studiens varaktighet och fortsätta denna användning i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Patienter får inte ha någon samtidig malignitet förutom kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen, bröstet eller urinblåsan; patienter med tidigare maligniteter måste vara sjukdomsfria i >= 5 år
• Patienterna måste hållas på en stabil kortikosteroidregim (ingen ökning under 5 dagar) före behandlingsstart
• Patienter måste kunna svälja hela kapslar

Exklusions kriterier:

• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som BAL101553
• Patienter på läkemedel som är starka hämmare och/eller inducerare av CYP2C9, CYP2C19 eller CYP3A4 (inklusive enzyminducerande antiepileptika [EIAEDs]), är inte kvalificerade för behandling enligt detta protokoll; patienter som tar icke-EIAED får delta i studien; patienter som tidigare behandlats med någon av de förbjudna samtidiga medicinerna som anges ovan kan inkluderas om de har varit borta från medicinen i >= 10 dagar före den första dosen av BAL101553
• Patienter kanske inte använder kumarinantikoagulantia (warfarin, etc.); heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller andra antitrombotiska läkemedel är tillåtna
• Patienter med gastrointestinala sjukdomar, eller de som har genomgått en procedur som förväntas störa den orala absorptionen eller toleransen av BAL101553 (t.ex. funktionellt relevant gastrointestinal obstruktion eller frekventa kräkningar som inte lösts efter antiemetiskt stödjande vård)
• Patienter med perifer neuropati >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2
• Patienter med ataxi >= CTCAE grad 2
• Patienter med känd akut eller kronisk hepatit B- eller hepatit C-infektion \
• Patienter med systoliskt blodtryck (SBP) >= 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) >= 90 mmHg vid screeningbesöket är inte berättigade; patienter med ett initialt klinikblodtryck (BP) >= 140/90 mmHg kan inkluderas om SBP < 140 mmHg och DBP < 90 mmHg bekräftas i två efterföljande BP-mätningar samma dag
• Patienter med blodtryckskombinationsbehandling med mer än två blodtryckssänkande läkemedel är inte berättigade

• Betydande hjärtsjukdom eller abnormitet, inklusive något av följande:

  • Vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 % vid screening (bedömd med ekokardiografi, hjärt-MRI eller multigated acquisition [MUGA])
  • Korrigerad QT Fridericias korrigeringsformel (QTcF) > 470 ms på screening-EKG (EKG), eller en kliniskt relevant EKG-avvikelse
  • Medfödd långt QT-syndrom
  • Historik av ihållande ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsades de pointes
  • Förekomst av förmaksflimmer med takyarytmi (ventrikulär svarsfrekvens > 100 slag per minut [bpm])
  • Bradykardi (puls < 50 slag per minut)
  • Komplett vänster grenblock.
  • Bifascikulärt block (komplett höger grenblock och främre eller bakre vänstra hemiblocket)
  • Hjärtinfarkt, akut kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar revaskulariseringsprocedurer eller kransartär bypass-transplantation inom 6 månader före start av studieläkemedlet
  • Hjärttroponin (antingen troponin T eller troponin I) > ULN
  • Kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass III eller IV
  • Instabil angina pectoris
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, är inte berättigade
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med BAL101553
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade