Исследование по оценке фармакокинетики эназидениба (CC-90007) у субъектов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени.

Критерии включения:

Критерии включения для всех субъектов (группа 1, 2, 3 и 4)

Каждый субъект должен соответствовать всем следующим критериям, чтобы быть зачисленным в исследование:

Ключевые критерии включения:

1. Субъект должен понять и добровольно подписать форму информированного согласия (ICF) до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
2. Субъектом является мужчина или небеременная и некормящая женщина в возрасте от ≥ 40 до ≤ 65 лет на момент подписания МКФ.
3. Субъект имеет индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18 и ≤ 40 кг/м2 при скрининге.
4. У субъекта систолическое артериальное давление (АД) сидя: от 90 до 160 мм рт. ст., диастолическое АД сидя: от 50 до 100 мм рт. ст. и частота пульса: от 40 до 100 ударов в минуту.

5. Субъекты женского пола НЕ детородного возраста должны:

   а. Были хирургически стерилизованы (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия; требуется соответствующая документация) по крайней мере за 6 месяцев до скрининга или в постменопаузе (определяется как 24 месяца подряд без менструаций до скрининга, с уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] > 40 МЕ/сут. Л на скрининге).

6. Женщины детородного возраста (FCBP)1 должны иметь отрицательный результат теста на беременность во время скрининга и исходных посещений. Во время приема ИП и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы ИП FCBP, занимающиеся деятельностью, при которой возможно зачатие, должны использовать один из одобренных вариантов контрацепции.

7. Субъекты мужского пола должны:

   а. Практикуйте истинное воздержание2 (которое должно пересматриваться ежемесячно и документально подтверждаться) или соглашайтесь использовать барьерный метод контроля над рождаемостью (презервативы, не изготовленные из натуральной [животной] мембраны [рекомендуются латексные презервативы]) во время полового контакта с беременной женщина или FCBP во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы внутрибрюшинного введения, даже если он перенес успешную вазэктомию.

   Критерии включения для субъектов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (группы 1 и 3) Каждый субъект с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью также должен соответствовать ВСЕМ критериям, перечисленным ниже для включения:

8. У субъекта умеренная или тяжелая печеночная недостаточность или цирроз из-за хронического заболевания печени и/или предшествующего употребления алкоголя.

9. Субъект имеет умеренную (группа 1) или тяжелую (группа 3) печеночную недостаточность по шкале Чайлд-Пью.

   • Субъекты группы 1 должны иметь умеренную печеночную недостаточность и должны иметь документальное подтверждение диагноза цирроза, сделанное биопсией, лапароскопией или визуализирующим исследованием с оценкой по шкале Чайлд-Пью от ≥ 7 до ≤ 9 при скрининге.
   • Субъекты группы 3 должны иметь тяжелую печеночную недостаточность. Если биопсия или лапароскопия не выполняются до скрининга, субъект может быть включен только в том случае, если у него есть хроническое заболевание печени и объективные признаки портальной гипертензии (диагностика асцита с помощью изображений или варикозного расширения вен) или текущее лечение последствий портальной гипертензии. В любом случае при скрининге требуется оценка по шкале Чайлд-Пью от ≥ 10 до ≤ 13.

10. Субъект имеет нормальную или клинически приемлемую ЭКГ в 12 отведениях при скрининге. Кроме того:

    • Субъект (мужчина или женщина) имеет значение QTcF ≤ 480 мс при скрининге.

11. Должен быть стабильным в режиме сопутствующей терапии (определяется как отказ от начала приема новых препаратов или изменение дозировки или частоты приема сопутствующих препаратов в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения [в зависимости от того, что дольше] перед введением дозы в рамках исследования) лекарство).
12. Субъектов можно лечить диуретиками при асците; однако субъекты с тяжелым асцитом на момент включения могут быть включены только по усмотрению исследователя с согласия спонсора.
13. Субъекты могут иметь в анамнезе энцефалопатию; тем не менее, они должны находиться на стабильном лечении в течение по крайней мере 1 месяца до скрининга, и у них не должно быть острого энцефалопатического эпизода в течение 1 месяца до скрининга.

14. Субъекты не должны иметь в анамнезе гепаторенального синдрома или гемолиза. Критерии включения для соответствующего здорового субъекта (группы 2 и 4)

    Каждый подходящий здоровый субъект должен соответствовать ВСЕМ критериям, перечисленным ниже для участия:

15. Субъект не должен иметь каких-либо клинически значимых заболеваний, которые могут помешать оценке исследования.
16. Субъект должен иметь результаты лабораторных анализов, связанных с печенью, в пределах соответствующих референтных диапазонов или с клинически незначимыми отклонениями от них, по согласованию между исследователем и медицинским монитором Celgene.
17. Субъект должен соответствовать субъекту в группе 1 или 3 по полу, возрасту (± 10 лет) и весу (± 30 фунтов).
18. Субъект должен быть в добром здравии, что подтверждается анамнезом, физической активностью, показателями жизнедеятельности, ЭКГ и клиническими лабораторными тестами на безопасность. Клинические лабораторные тесты на безопасность (например, гематологические, химические и анализы мочи) и ЭКГ в 12 отведениях должны быть в пределах нормы или клинически приемлемыми по оценке исследователя.

19. Субъект имеет нормальную или клинически приемлемую ЭКГ в 12 отведениях при скрининге. Кроме того:

    1. Если мужчина, субъект имеет значение QTcF ≤ 450 мс при скрининге.
    2. Если женщина, субъект имеет значение QTcF ≤ 470 мс при скрининге.

Критерий исключения:

Критерии исключения для всех субъектов (группы 1, 2, 3 и 4)

Наличие любого из следующего исключает субъекта из регистрации:

Ключевые критерии исключения

1. У субъекта есть какое-либо состояние или обстоятельство, препятствующее тому, чтобы субъект понял и подписал МКФ.
2. Субъект имеет какое-либо состояние, которое подвергает субъекта неприемлемому риску участия в исследовании или может исказить способность интерпретировать данные исследования.
3. Субъект имеет какое-либо серьезное заболевание или психическое заболевание, которое не позволяет субъекту участвовать в исследовании по усмотрению исследователя.
4. У субъекта есть какие-либо хирургические или медицинские состояния, которые могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм, выведение лекарственного средства, например, бариатрическая процедура. Могут быть включены субъекты с холецистэктомией и аппендэктомией.
5. Субъект беременна или кормит грудью.
6. Субъект сдал кровь или плазму в течение 2 недель до введения дозы в банк крови или центр донорства крови.
7. Субъект имеет историю злоупотребления алкоголем (как определено в текущей версии Диагностического и статистического руководства [DSM]) в течение 6 месяцев до введения первой дозы или положительный результат скрининга на алкоголь.
8. Субъект имеет историю злоупотребления наркотиками (как определено в текущей версии DSM) в течение 6 месяцев до введения первой дозы или положительный результат скрининга на наркотики, который не согласуется с назначенным пациентом лекарством и / или историей болезни.

9. Известно, что у субъекта активный сывороточный гепатит или положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.

   • Хронический или разрешенный гепатит В или гепатит С допустим только в том случае, если последствия ограничены поражением печени и сопутствующими заболеваниями. (т.е. недопустимы васкулиты, клинически значимая криоглобулинемия и т.д.).

10. Субъект подвергался воздействию исследуемого препарата (нового химического соединения) в течение 30 дней до введения дозы или в течение 5 периодов полураспада этого исследуемого препарата, если он известен (в зависимости от того, что дольше).

11. Субъект принимал одобренные лекарства или растительные лекарственные средства, которые являются умеренными или сильными индукторами и/или ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 1A2 или 3A4/5 (включая зверобой) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения после скрининга, в зависимости от того, что дольше.

    • Для определения ингибиторов и/или индукторов CYP1A2 и CYP3A4/5 следует использовать "Таблицу лекарственного взаимодействия цитохрома P450" Университета Индианы.

    (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).

12. Субъект употреблял севильские апельсины, грейпфрут или грейпфрутовый сок и/или помело, экзотические цитрусовые или гибриды грейпфрута в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения с момента приема, в зависимости от того, что дольше.
13. Субъект выкуривает более 10 сигарет в день или эквивалентное количество других табачных изделий (самооценка).
14. У субъекта в анамнезе множественная лекарственная аллергия или анафилаксия, связанная с лекарствами.
15. Субъект получил живую вакцинацию (за исключением вакцинации против сезонного гриппа) в течение 90 дней после введения дозы.
16. Субъект является штатным сотрудником или членом семьи исследовательского персонала.

17. Субъект по какой-либо причине считается исследователем неподходящим для этого исследования, включая субъектов, которые не могут общаться или сотрудничать с исследователем или клиническим персоналом. Критерии исключения для субъектов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (группы 1 и 3)

    Наличие любого из следующего исключает субъект с нарушением функции печени из регистрации:

18. У субъекта есть какое-либо нестабильное заболевание, возникшее в течение 3 месяцев до подписания МКФ (за исключением печеночной недостаточности и связанных с ней сопутствующих заболеваний по усмотрению исследователя).
19. Субъект имеет какое-либо серьезное заболевание (за исключением печеночной недостаточности и связанных с ней осложнений), клинически значимое лабораторное отклонение, не связанное с печеночной недостаточностью и связанными с ней осложнениями, или психическое заболевание, которое не позволяет субъекту подписать МКФ и участвовать в исследовании по усмотрению исследователя.
20. Субъект имеет печеночную энцефалопатию с дезориентацией во времени или месте, сонливостью, ступором, ригидностью, комой, отсутствием личности/поведения, ригидностью или гиперактивными рефлексами - или имел таковые в течение 1 месяца скрининга.

21. Субъект имеет в анамнезе начинающуюся/планируемую трансплантацию печени в течение 6 месяцев после скрининга или получил трансплантацию печени.

    Критерии исключения для подходящего здорового субъекта (группы 2 и 4)

    Каждый соответствующий здоровый субъект будет исключен из участия, если соблюдается ЛЮБОЙ из критериев, перечисленных ниже:

22. У субъекта есть какие-либо клинически значимые лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, считаются препятствием для безопасного завершения исследования субъектом.
23. Субъект имеет какое-либо нестабильное клинически значимое заболевание в течение 3 месяцев до исследования.
24. Субъект имеет какое-либо серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые не позволяют субъекту участвовать в исследовании.
25. Положительный тест на любой активный гепатит или гепатит В или С в анамнезе.