Um estudo para avaliar a farmacocinética do enasidenib (CC-90007) em indivíduos com insuficiência hepática moderada e grave.

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão para todas as disciplinas (Grupo 1, 2, 3 e 4)

Cada sujeito deve satisfazer todos os seguintes critérios para ser incluído no estudo:

Principais critérios de inclusão:

1. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado (TCLE) antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
2. O sujeito é do sexo masculino ou não está grávida e não amamenta entre ≥ 40 e ≤ 65 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.
3. O sujeito tem índice de massa corporal (IMC) ≥ 18 e ≤ 40 kg/m2 na triagem.
4. O sujeito tem pressão arterial sistólica (PA) sentado: 90 a 160 mmHg, PA diastólica sentado: 50 a 100 mmHg e frequência de pulso: 40 a 100 bpm.

5. Sujeitos do sexo feminino NÃO com potencial para engravidar devem:

   a. Ter sido esterilizada cirurgicamente (histerectomia ou ooforectomia bilateral; documentação adequada exigida) pelo menos 6 meses antes da triagem, ou estar na pós-menopausa (definida como 24 meses consecutivos sem menstruação antes da triagem, com nível de hormônio folículo-estimulante [FSH] > 40 UI/ L na triagem).

6. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP)1 devem ter um teste de gravidez negativo nas visitas de triagem e linha de base. Enquanto estiver recebendo IP e por pelo menos 4 meses após tomar a última dose de IP, FCBP que se envolver em atividade em que a concepção seja possível deve usar uma das opções contraceptivas aprovadas.

7. Sujeitos do sexo masculino devem:

   a. Pratique a verdadeira abstinência2 (que deve ser revisada mensalmente e a fonte documentada) ou concorde em usar um método anticoncepcional de barreira (preservativos não feitos de membrana natural [animal] [preservativos de látex são recomendados]) durante o contato sexual com uma mulher grávida sexo feminino ou FCBP durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 4 meses após a última dose de IP, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

   Critérios de inclusão para indivíduos com insuficiência hepática moderada ou grave (Grupos 1 e 3) Cada indivíduo com insuficiência renal moderada ou grave também deve atender a TODOS os critérios listados abaixo para entrada:

8. O sujeito tem insuficiência hepática moderada ou grave ou cirrose devido a doença hepática crônica e/ou uso prévio de álcool.

9. O indivíduo tem insuficiência hepática moderada (Grupo 1) ou grave (Grupo 3), conforme definido pela Pontuação de Child-Pugh.

   • Os indivíduos do grupo 1 devem ter insuficiência hepática moderada e devem ter confirmação documental do diagnóstico de cirrose feita por biópsia, laparoscopia ou estudo de imagem com uma pontuação de Child-Pugh de ≥ 7 a ≤ 9, na triagem.
   • Os indivíduos do grupo 3 devem ter insuficiência hepática grave. Se a biópsia ou laparoscopia não for realizada antes da triagem, o indivíduo pode ser incluído apenas se tiver doença hepática crônica e evidência objetiva de hipertensão portal (diagnóstico de ascite por imagem ou varizes) ou medicação atual para consequências da hipertensão portal. Em ambos os casos, uma pontuação de Child-Pugh de ≥ 10 a ≤ 13 na triagem é necessária.

10. O sujeito tem um ECG de 12 derivações normal ou clinicamente aceitável na triagem. Além disso:

    • O indivíduo (homem ou mulher) tem um valor de QTcF ≤ 480 ms na triagem.

11. Deve ser estável no regime de medicação concomitante (definido como não iniciar uma nova medicação [s] ou uma mudança na dosagem ou frequência da medicação concomitante [s] dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas [o que for mais longo] antes da dosagem com o estudo medicamento).
12. Os indivíduos podem ser tratados com diuréticos para ascite; no entanto, indivíduos com ascite grave no momento da inscrição só podem ser incluídos a critério do investigador com o consentimento do Patrocinador.
13. Os indivíduos podem ter um histórico de encefalopatia; no entanto, eles devem estar em tratamento estável por pelo menos 1 mês antes da triagem e não devem ter tido um episódio encefalopático agudo nos 1 meses anteriores à triagem.

14. Os indivíduos não devem ter histórico de síndrome hepatorrenal ou hemólise. Critérios de inclusão para um indivíduo saudável compatível (Grupos 2 e 4)

    Cada indivíduo saudável compatível deve atender a TODOS os critérios listados abaixo para entrada:

15. O sujeito deve estar livre de qualquer doença clinicamente significativa que interfira nas avaliações do estudo.
16. O sujeito deve ter resultados de testes laboratoriais relacionados ao fígado dentro dos respectivos intervalos de referência ou com variações clinicamente insignificantes, conforme acordado pelo Investigador e o Monitor Médico da Celgene.
17. O sujeito deve corresponder a um sujeito do Grupo 1 ou 3, conforme necessário com relação ao sexo, idade (± 10 anos) e peso (± 30 libras).
18. O sujeito deve estar em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, EP, sinais vitais, ECG e testes de segurança de laboratório clínico. Testes de segurança de laboratório clínico (ou seja, hematologia, química e urinálise) e ECGs de 12 derivações devem estar dentro dos limites normais ou clinicamente aceitáveis, conforme julgado pelo investigador.

19. O sujeito tem um ECG de 12 derivações normal ou clinicamente aceitável na triagem. Além disso:

    1. Se for do sexo masculino, o sujeito tem um valor de QTcF ≤ 450 ms na triagem.
    2. Se for do sexo feminino, o sujeito tem um valor de QTcF ≤ 470 ms na triagem.

Critério de exclusão:

Critérios de exclusão para todas as disciplinas (Grupos 1, 2, 3 e 4)

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

Principais critérios de exclusão

1. O sujeito tem qualquer condição ou circunstância que o impeça de entender e assinar o TCLE.
2. O sujeito tem qualquer condição que o coloque em um risco inaceitável de participar do estudo ou que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
3. O sujeito tem qualquer condição médica significativa ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo a critério do Investigador.
4. O sujeito tem qualquer condição cirúrgica ou médica que possivelmente afete a absorção, distribuição, metabolismo, excreção de drogas, por exemplo, procedimento bariátrico. Indivíduos com colecistectomia e apendicectomia podem ser incluídos.
5. O sujeito está grávida ou está amamentando.
6. O sujeito doou sangue ou plasma dentro de 2 semanas antes da administração da dose a um banco de sangue ou centro de doação de sangue.
7. O sujeito tem um histórico de abuso de álcool (conforme definido pela versão atual do Manual Diagnóstico e Estatístico [DSM]) dentro de 6 meses antes da administração da primeira dose ou triagem de álcool positiva.
8. O sujeito tem um histórico de abuso de drogas (conforme definido pela versão atual do DSM) dentro de 6 meses antes da administração da primeira dose, ou triagem de drogas positiva que não é consistente com a medicação prescrita do paciente e/ou histórico médico.

9. Sabe-se que o sujeito tem hepatite sérica ativa ou tem um resultado positivo no teste de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.

   • Hepatite B ou Hepatite C crônica ou resolvida são aceitáveis ​​apenas se as sequelas estiverem limitadas ao envolvimento hepático e suas comorbidades consequentes. (ou seja, vasculite, crioglobulinemia clinicamente significativa, etc. são inaceitáveis).

10. O sujeito foi exposto a um medicamento experimental (nova entidade química) dentro de 30 dias antes da dosagem, ou 5 meias-vidas desse medicamento experimental, se conhecido (o que for mais longo).

11. O sujeito usou medicamentos aprovados ou fitoterápicos que são indutores e/ou inibidores moderados ou fortes do citocromo P450 (CYP) 1A2 ou 3A4/5 (incluindo erva de São João) em 14 dias ou 5 meias-vidas após a triagem, o que for mais longo.

    • A "Tabela de Interações Medicamentosas do Citocromo P450" da Universidade de Indiana deve ser utilizada para determinar inibidores e/ou indutores de CYP1A2 e CYP3A4/5.

    (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).

12. O indivíduo terá consumido laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja e/ou pomelos, frutas cítricas exóticas ou híbridos de toranja em 14 dias ou 5 meias-vidas após a dosagem, o que for mais longo.
13. Sujeito fuma mais de 10 cigarros por dia, ou o equivalente em outros produtos de tabaco (autorrelatado).
14. O sujeito tem um histórico de múltiplas alergias a medicamentos ou anafilaxia relacionada a medicamentos.
15. O sujeito recebeu vacinação viva (excluindo a vacinação contra a gripe sazonal) dentro de 90 dias após a administração.
16. O sujeito faz parte do pessoal da equipe ou um membro da família da equipe do estudo investigativo.

17. O sujeito é, por qualquer motivo, considerado pelo investigador como inadequado para este estudo, incluindo sujeitos incapazes de se comunicar ou cooperar com o investigador ou a equipe clínica. Critérios de Exclusão para Indivíduos com Insuficiência Hepática Moderada ou Grave (Grupos 1 e 3)

    A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um indivíduo com insuficiência hepática da inscrição:

18. O sujeito tem qualquer condição médica instável ocorrendo dentro de 3 meses antes da assinatura do ICF (excluindo insuficiência hepática e comorbidades associadas a critério do Investigador).
19. O sujeito tem qualquer condição médica grave (excluindo insuficiência hepática e complicações relacionadas), anormalidade laboratorial clinicamente significativa não relacionada a insuficiência hepática e complicações relacionadas ou doença psiquiátrica que impediria o sujeito de assinar o ICF e participar do estudo a critério do investigador.
20. O indivíduo tem encefalopatia hepática com desorientação de tempo ou lugar, sonolência, estupor, rigidez, coma, ausência de personalidade/comportamento, rigidez ou reflexos hiperativos - ou os teve dentro de 1 mês após a triagem.

21. O sujeito tem um histórico de transplante de fígado incipiente/planejado dentro de 6 meses após a triagem ou recebeu um transplante de fígado.

    Critérios de exclusão para um indivíduo saudável compatível (Grupos 2 e 4)

    Cada indivíduo saudável compatível será excluído da entrada se QUALQUER um dos critérios listados abaixo for atendido:

22. O sujeito tem qualquer anormalidade laboratorial clinicamente significativa que, na opinião do investigador, é considerada para impedir que o sujeito conclua o estudo com segurança.
23. O sujeito tem qualquer doença clinicamente significativa instável dentro de 3 meses antes do estudo.
24. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
25. Teste positivo para qualquer hepatite ativa ou histórico de hepatite B ou C.