Un estudio para evaluar la farmacocinética de enasidenib (CC-90007) en sujetos con insuficiencia hepática moderada y grave.

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para todas las materias (Grupo 1, 2, 3 y 4)

Cada sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscrito en el estudio:

Criterios clave de inclusión:

1. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF) antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
2. El sujeto es hombre, o mujer no embarazada y no lactante entre ≥ 40 y ≤ 65 años de edad en el momento de firmar el ICF.
3. El sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 y ≤ 40 kg/m2 en la selección.
4. El sujeto tiene presión arterial sistólica (PA) sentado: 90 a 160 mmHg, PA diastólica sentado: 50 a 100 mmHg y frecuencia del pulso: 40 a 100 lpm.

5. Las mujeres que NO estén en edad fértil deben:

   a. Haber sido esterilizada quirúrgicamente (histerectomía u ovariectomía bilateral; se requiere documentación adecuada) al menos 6 meses antes de la selección, o ser posmenopáusica (definida como 24 meses consecutivos sin menstruación antes de la selección, con un nivel de hormona estimulante del folículo [FSH] de > 40 UI/ L en la proyección).

6. Las mujeres en edad fértil (FCBP)1 deben tener una prueba de embarazo negativa en las visitas de selección y de referencia. Mientras recibe IP y durante al menos 4 meses después de tomar la última dosis de IP, FCBP que participe en una actividad en la que es posible la concepción debe usar una de las opciones anticonceptivas aprobadas.

7. Los sujetos masculinos deben:

   a. Practique la verdadera abstinencia2 (que debe ser revisada mensualmente y documentada) o acepte usar un método anticonceptivo de barrera (condones que no estén hechos de membrana [animal] natural [se recomiendan los condones de látex]) durante el contacto sexual con una mujer embarazada. mujer o FCBP mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 4 meses después de la última dosis de IP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

   Criterios de inclusión para sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave (Grupos 1 y 3) Cada sujeto con insuficiencia renal moderada o grave también debe cumplir TODOS los criterios enumerados a continuación para poder participar:

8. El sujeto tiene insuficiencia hepática moderada o grave o cirrosis debido a enfermedad hepática crónica y/o consumo previo de alcohol.

9. El sujeto tiene insuficiencia hepática moderada (Grupo 1) o grave (Grupo 3) según lo definido por Child-Pugh Score.

   • Los sujetos del grupo 1 deben tener una insuficiencia hepática moderada y deben tener una confirmación documental del diagnóstico de cirrosis realizado por biopsia, laparoscopia o estudio de imagen con una puntuación de Child-Pugh de ≥ 7 a ≤ 9, en la selección.
   • Los sujetos del grupo 3 deben tener insuficiencia hepática grave. Si no se realiza una biopsia o una laparoscopia antes de la selección, el sujeto puede incluirse solo si tiene enfermedad hepática crónica y evidencia objetiva de hipertensión portal (diagnóstico de ascitis por imágenes o várices), o medicación actual para las consecuencias de la hipertensión portal. En cualquier caso, se requiere una puntuación de Child-Pugh de ≥ 10 a ≤ 13 en la selección.

10. El sujeto tiene un ECG de 12 derivaciones normal o clínicamente aceptable en la selección. Además:

    • El sujeto (hombre o mujer) tiene un valor QTcF ≤ 480 mseg en la selección.

11. Debe ser estable en el régimen de medicación concomitante (definido como no comenzar una nueva medicación o un cambio en la dosis o frecuencia de la medicación concomitante dentro de los 7 días o 5 semividas [lo que sea más largo] antes de la dosificación con el estudio droga).
12. Los sujetos pueden tratarse con diuréticos para la ascitis; sin embargo, los sujetos con ascitis severa al momento de la inscripción solo pueden incluirse a discreción del investigador con el consentimiento del Patrocinador.
13. Los sujetos pueden tener antecedentes de encefalopatía; sin embargo, deben estar en tratamiento estable durante al menos 1 mes antes de la selección y no deben haber tenido un episodio de encefalopatía aguda en el mes anterior a la selección.

14. Los sujetos no deben tener antecedentes de síndrome hepatorrenal o hemólisis. Criterios de inclusión para un sujeto sano emparejado (Grupos 2 y 4)

    Cada sujeto sano emparejado debe cumplir con TODOS los criterios enumerados a continuación para ingresar:

15. El sujeto debe estar libre de cualquier enfermedad clínicamente significativa que pudiera interferir con las evaluaciones del estudio.
16. El sujeto debe tener resultados de pruebas de laboratorio relacionadas con el hígado dentro de los rangos de referencia respectivos o con desviaciones clínicamente insignificantes de los mismos según lo acordado por el investigador y el monitor médico de Celgene.
17. El sujeto debe coincidir con un sujeto en el Grupo 1 o 3, según sea necesario con respecto al sexo, la edad (± 10 años) y el peso (± 30 libras).
18. El sujeto debe gozar de buena salud según lo determinado por el historial médico anterior, PE, signos vitales, ECG y pruebas de seguridad de laboratorio clínico. Las pruebas de seguridad de laboratorio clínico (es decir, hematología, química y análisis de orina) y los ECG de 12 derivaciones deben estar dentro de los límites normales o ser clínicamente aceptables según lo juzgue el investigador.

19. El sujeto tiene un ECG de 12 derivaciones normal o clínicamente aceptable en la selección. Además:

    1. Si es hombre, el sujeto tiene un valor QTcF ≤ 450 ms en la selección.
    2. Si es mujer, el sujeto tiene un valor QTcF ≤ 470 ms en la selección.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión para todas las materias (Grupos 1, 2, 3 y 4)

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

Criterios clave de exclusión

1. El sujeto tiene alguna condición o circunstancia que le impide entender y firmar el ICF.
2. El sujeto tiene cualquier condición que lo coloca en un riesgo inaceptable de participar en el estudio o podría confundir la capacidad de interpretar los datos del estudio.
3. El sujeto tiene alguna afección médica importante o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio a discreción del investigador.
4. El sujeto tiene alguna afección quirúrgica o médica que posiblemente afecte la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco, p. ej., procedimiento bariátrico. Se pueden incluir sujetos con colecistectomía y apendicectomía.
5. El sujeto está embarazada o está amamantando.
6. El sujeto donó sangre o plasma dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de la dosis a un banco de sangre o centro de donación de sangre.
7. El sujeto tiene antecedentes de abuso de alcohol (como se define en la versión actual del Manual de diagnóstico y estadística [DSM]) dentro de los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis, o prueba de detección de alcohol positiva.
8. El sujeto tiene un historial de abuso de drogas (como lo define la versión actual del DSM) dentro de los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis, o prueba de detección de drogas positiva que no es consistente con la medicación recetada del paciente y/o el historial médico.

9. Se sabe que el sujeto tiene hepatitis sérica activa o tiene un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.

   • Las hepatitis B o C crónicas o resueltas son aceptables sólo si las secuelas se limitan a la afectación hepática y sus consecuentes comorbilidades. (es decir, vasculitis, crioglobulinemia clínicamente significativa, etc. son inaceptables).

10. El sujeto estuvo expuesto a un fármaco en investigación (nueva entidad química) dentro de los 30 días anteriores a la dosificación, o 5 vidas medias de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo).

11. El sujeto usó medicamentos aprobados o hierbas medicinales que son inductores y/o inhibidores moderados o fuertes del citocromo P450 (CYP) 1A2 o 3A4/5 (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 14 días o 5 semividas de la selección, lo que sea más largo.

    • Se debe utilizar la "Tabla de interacción farmacológica del citocromo P450" de la Universidad de Indiana para determinar los inhibidores y/o inductores de CYP1A2 y CYP3A4/5.

    (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).

12. El sujeto habrá consumido naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja y/o pomelos, frutas cítricas exóticas o híbridos de toronja dentro de los 14 días o 5 semividas de dosificación, lo que sea más largo.
13. El sujeto fuma más de 10 cigarrillos por día, o el equivalente en otros productos de tabaco (autoinformado).
14. El sujeto tiene antecedentes de alergias a múltiples medicamentos o anafilaxia relacionada con medicamentos.
15. El sujeto ha recibido vacunación viva (excluyendo la vacunación contra la gripe estacional) dentro de los 90 días posteriores a la dosificación.
16. El sujeto es parte del personal del personal o un miembro de la familia del personal del estudio de investigación.

17. El investigador considera, por cualquier motivo, que el sujeto no es apropiado para este estudio, incluidos los sujetos que no pueden comunicarse o cooperar con el investigador o el personal clínico. Criterios de exclusión para sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave (grupos 1 y 3)

    La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá de la inscripción a un sujeto con insuficiencia hepática:

18. El sujeto tiene cualquier condición médica inestable que ocurra dentro de los 3 meses anteriores a la firma del ICF (excluyendo insuficiencia hepática y comorbilidades asociadas según el criterio del investigador).
19. El sujeto tiene alguna afección médica grave (excluida la insuficiencia hepática y las complicaciones relacionadas), una anomalía de laboratorio clínicamente significativa no relacionada con la insuficiencia hepática y las complicaciones relacionadas, o una enfermedad psiquiátrica que impediría que el sujeto firmara el ICF y participara en el estudio según el criterio del investigador.
20. El sujeto tiene encefalopatía hepática con desorientación temporal o espacial, somnolencia, estupor, rigidez, coma, falta de personalidad/comportamiento, rigidez o reflejos hiperactivos, o los ha tenido en el mes anterior a la selección.

21. El sujeto tiene antecedentes de trasplante de hígado incipiente/planeado dentro de los 6 meses posteriores a la selección o ha recibido un trasplante de hígado.

    Criterios de exclusión para un sujeto sano emparejado (Grupos 2 y 4)

    Cada sujeto sano emparejado será excluido de la entrada si se cumple CUALQUIERA de los criterios enumerados a continuación:

22. El sujeto tiene cualquier anormalidad de laboratorio clínicamente significativa que, en opinión del investigador, se considera que impide que el sujeto complete el estudio de manera segura.
23. El sujeto tiene alguna enfermedad inestable clínicamente significativa en los 3 meses anteriores al estudio.
24. El sujeto tiene alguna afección médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
25. Pruebas positivas para cualquier hepatitis activa o antecedentes de hepatitis B o C.