Studie k posouzení farmakokinetiky enasidenibu (CC-90007) u subjektů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater.

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení pro všechny subjekty (skupina 1, 2, 3 a 4)

Každý subjekt musí splňovat všechna následující kritéria, aby se mohl zapsat do studie:

Klíčová kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
2. Subjektem je muž nebo netěhotná a nekojící žena ve věku ≥ 40 a ≤ 65 let v době podpisu ICF.
3. Subjekt má při screeningu index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 a ≤ 40 kg/m2.
4. Subjekt má systolický krevní tlak (BP): 90 až 160 mmHg, diastolický krevní tlak vsedě: 50 až 100 mmHg a tepovou frekvenci: 40 až 100 tepů/min.

5. Ženy, které NENÍ v plodném věku, musí:

   A. být chirurgicky sterilizován (hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie; vyžaduje se řádná dokumentace) alespoň 6 měsíců před screeningem nebo postmenopauzální (definováno jako 24 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace před screeningem, s hladinou folikuly stimulujícího hormonu [FSH] > 40 IU/ L při screeningu).

6. Ženy ve fertilním věku (FCBP)1 musí mít negativní těhotenský test při screeningu a vstupních návštěvách. FCBP, kteří se zabývají činností, při které je možné početí, musí během užívání IP a po dobu nejméně 4 měsíců po užití poslední dávky IP používat jednu ze schválených možností antikoncepce.

7. Muži musí:

   A. Dodržujte skutečnou abstinenci2 (která musí být měsíčně revidována a zdroj musí být doložen) nebo souhlasit s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (kondomy, které nejsou vyrobeny z přirozené [zvířecí] membrány [doporučují se latexové kondomy]) během sexuálního kontaktu s těhotnou žena nebo FCBP během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce IP, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.

   Kritéria pro zařazení pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skupiny 1 a 3) Každý subjekt se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin musí také splňovat VŠECHNA níže uvedená kritéria pro vstup:

8. Subjekt má středně těžké nebo těžké poškození jater nebo cirhózu v důsledku chronického onemocnění jater a/nebo předchozího požití alkoholu.

9. Subjekt má středně těžké (skupina 1) nebo těžké (skupina 3) jaterní poškození, jak je definováno Child-Pugh skóre.

   • Subjekty skupiny 1 musí mít středně závažnou poruchu funkce jater a požaduje se, aby měli dokumentární potvrzení diagnózy cirhózy provedené biopsií, laparoskopií nebo zobrazovací studií s Child-Pugh skóre ≥ 7 až ≤ 9 při screeningu.
   • Subjekty skupiny 3 musí mít závažné poškození jater. Pokud není před screeningem provedena biopsie nebo laparoskopie, může být subjekt zařazen pouze v případě, že má chronické jaterní onemocnění a objektivní průkaz portální hypertenze (diagnostika ascitu zobrazením nebo varixy) nebo současnou medikaci na následky portální hypertenze. V každém případě je požadováno Child-Pugh skóre ≥ 10 až ≤ 13 při screeningu.

10. Subjekt má při screeningu normální nebo klinicky přijatelné 12svodové EKG. Kromě toho:

    • Subjekt (muž nebo žena) má při screeningu hodnotu QTcF ≤ 480 ms.

11. Musí být stabilní v režimu souběžné medikace (definované jako nezahájení nové medikace nebo změny v dávkování nebo frekvenci souběžné medikace během 7 dnů nebo 5 poločasů [podle toho, co je delší] před podáním dávky ve studii lék).
12. Subjekty mohou být léčeny diuretiky na ascites; nicméně subjekty s těžkým ascitem v době zápisu mohou být zařazeny pouze na základě uvážení zkoušejícího se souhlasem sponzora.
13. Subjekty mohou mít v anamnéze encefalopatii; musí však být na stabilní léčbě po dobu alespoň 1 měsíce před screeningem a během 1 měsíce před screeningem nesmí mít akutní encefalopatickou epizodu.

14. Subjekty nesmí mít v anamnéze hepatorenální syndrom nebo hemolýzu. Kritéria pro zařazení pro zdravý subjekt se shodou (skupiny 2 a 4)

    Každý odpovídající zdravý subjekt musí splňovat VŠECHNA níže uvedená kritéria pro vstup:

15. Subjekt nesmí mít žádné klinicky významné onemocnění, které by narušovalo hodnocení studie.
16. Subjekt musí mít výsledky laboratorních testů souvisejících s játry v příslušných referenčních rozmezích nebo s klinicky nevýznamnými odchylkami od nich, jak bylo dohodnuto zkoušejícím a lékařským monitorem společnosti Celgene.
17. Subjekt se musí shodovat se subjektem ve skupině 1 nebo 3, podle potřeby s ohledem na pohlaví, věk (± 10 let) a váhu (± 30 liber).
18. Subjekt musí být v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě anamnézy, PE, vitálních funkcí, EKG a klinických laboratorních testů bezpečnosti. Klinické laboratorní testy bezpečnosti (tj. hematologie, chemie a analýza moči) a 12svodové EKG musí být v normálních mezích nebo klinicky přijatelné podle posouzení zkoušejícího.

19. Subjekt má při screeningu normální nebo klinicky přijatelné 12svodové EKG. Kromě toho:

    1. Pokud jde o muže, má subjekt při screeningu hodnotu QTcF ≤ 450 ms.
    2. Pokud je žena, má subjekt při screeningu hodnotu QTcF ≤ 470 ms.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení pro všechny předměty (skupiny 1, 2, 3 a 4)

Přítomnost některé z následujících položek vyřadí předmět ze zápisu:

Klíčová kritéria vyloučení

1. Subjekt má jakoukoli podmínku nebo okolnost, která mu brání pochopit a podepsat ICF.
2. Subjekt má jakýkoli stav, který ho vystavuje nepřijatelnému riziku z účasti ve studii nebo by zmařil schopnost interpretovat data ze studie.
3. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii podle uvážení výzkumníka.
4. Subjekt má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav (stavy), který může ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus, vylučování léčiva, např. bariatrický postup. Mohou být zahrnuti jedinci s cholecystektomií a apendektomií.
5. Subjekt je těhotná nebo kojí.
6. Subjekt daroval krev nebo plazmu během 2 týdnů před podáním dávky do krevní banky nebo centra dárcovství krve.
7. Subjekt měl v anamnéze abúzus alkoholu (jak je definován v aktuální verzi Diagnostického a statistického manuálu [DSM]) během 6 měsíců před podáním první dávky nebo pozitivní alkoholový screening.
8. Subjekt má v anamnéze zneužívání drog (jak je definováno současnou verzí DSM) během 6 měsíců před podáním první dávky nebo pozitivní screening na léky, který není konzistentní s pacientovou předepsanou medikací a/nebo anamnézou.

9. Je známo, že subjekt má aktivní sérovou hepatitidu nebo má pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.

   • Chronická nebo vyléčená hepatitida B nebo hepatitida C jsou přijatelné pouze v případě, že jsou následky omezeny na jaterní postižení a následné komorbidity. (tj. vaskulitida, klinicky významná kryoglobulinémie atd. jsou nepřijatelné).

10. Subjekt byl vystaven zkoumanému léku (nové chemické entitě) během 30 dnů před podáním dávky nebo 5 poločasů tohoto testovaného léku, pokud je známo (co je delší).

11. Subjekt užíval schválené léky nebo rostlinné léky, které jsou středně silnými nebo silnými induktory cytochromu P450 (CYP)1A2 nebo 3A4/5 a/nebo inhibitory (včetně třezalky tečkované) během 14 dnů nebo 5 poločasů screeningu, podle toho, co je delší.

    • Ke stanovení inhibitorů a/nebo induktorů CYP1A2 a CYP3A4/5 by měla být použita „Tabulka lékových interakcí s cytochromem P450“ z Indiana University.

    (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).

12. Subjekt zkonzumuje sevillské pomeranče, grapefruit nebo grapefruitovou šťávu a/nebo pomelo, exotické citrusové plody nebo hybridy grapefruitu během 14 dnů nebo 5 poločasů dávkování, podle toho, co je delší.
13. Subjekt kouří více než 10 cigaret denně nebo ekvivalent v jiných tabákových výrobcích (vlastně hlášení).
14. Subjekt má v anamnéze vícečetné lékové alergie nebo anafylaxi související s léky.
15. Subjekt dostal živé očkování (kromě očkování proti sezónní chřipce) do 90 dnů od podání.
16. Subjekt je součástí personálu nebo rodinným příslušníkem výzkumného studijního personálu.

17. Subjekt je z jakéhokoli důvodu považován zkoušejícím za nevhodný pro tuto studii, včetně subjektů, které nejsou schopny komunikovat nebo spolupracovat s zkoušejícím nebo klinickým personálem. Kritéria vyloučení pro subjekty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skupiny 1 a 3)

    Přítomnost kterékoli z následujících skutečností vyloučí subjekt s poruchou funkce jater ze zápisu:

18. Subjekt má jakýkoli nestabilní zdravotní stav, který se objeví během 3 měsíců před podepsáním ICF (s výjimkou jaterního poškození a souvisejících komorbidit podle uvážení zkoušejícího).
19. Subjekt má jakýkoli vážný zdravotní stav (s výjimkou jaterního poškození a souvisejících komplikací), klinicky významnou laboratorní abnormalitu nesouvisející s poškozením jater a souvisejícími komplikacemi nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo podepsat ICF a zúčastnit se studie podle uvážení zkoušejícího.
20. Subjekt má jaterní encefalopatii s časovou nebo místní dezorientací, somnolencí, strnulostí, rigiditou, komatem, žádnou osobností/chováním, rigiditou nebo hyperaktivními reflexy – nebo takové měl do 1 měsíce od screeningu.

21. Subjekt měl v anamnéze počínající/plánovanou transplantaci jater do 6 měsíců od screeningu nebo podstoupil transplantaci jater.

    Kritéria vyloučení pro odpovídající zdravý subjekt (skupiny 2 a 4)

    Každý odpovídající zdravý subjekt bude vyloučen ze vstupu, pokud bude splněno JAKÉKOLI z níže uvedených kritérií:

22. Subjekt má jakoukoli klinicky významnou laboratorní abnormalitu, která podle názoru zkoušejícího brání subjektu bezpečně dokončit studii.
23. Subjekt má jakékoli nestabilní klinicky významné onemocnění během 3 měsíců před studií.
24. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii.
25. Pozitivní testování na jakoukoli aktivní hepatitidu nebo hepatitidu B nebo C v anamnéze.