Een studie om de farmacokinetiek van Enasidenib (CC-90007) te beoordelen bij proefpersonen met matige en ernstige leverinsufficiëntie.

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria voor alle vakken (groep 1, 2, 3 en 4)

Elk onderwerp moet aan alle volgende criteria voldoen om voor het onderzoek te worden ingeschreven:

Belangrijkste opnamecriteria:

1. De proefpersoon moet een geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
2. Proefpersoon is man, of niet-zwangere en niet-zogende vrouw tussen ≥ 40 en ≤ 65 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.
3. Proefpersoon heeft body mass index (BMI) ≥ 18 en ≤ 40 kg/m2 bij screening.
4. De proefpersoon heeft een zittende systolische bloeddruk (BP): 90 tot 160 mmHg, een zittende diastolische bloeddruk: 50 tot 100 mmHg en een polsslag: 40 tot 100 slagen per minuut.

5. Vrouwelijke proefpersonen die NIET zwanger kunnen worden, moeten:

   A. U bent minimaal 6 maanden vóór de screening chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie; juiste documentatie vereist), of u bent postmenopauzaal (gedefinieerd als 24 opeenvolgende maanden zonder menstruatie voorafgaand aan de screening, met een follikelstimulerend hormoon [FSH]-niveau van > 40 IE/ L bij screening).

6. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP)1 moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening- en basislijnbezoeken. Tijdens het ontvangen van IP en gedurende ten minste 4 maanden na inname van de laatste dosis IP, moeten FCBP die zich bezighouden met activiteiten waarbij conceptie mogelijk is, een van de goedgekeurde anticonceptiemogelijkheden gebruiken.

7. Mannelijke proefpersonen moeten:

   A. Oefen echte onthouding2 (die maandelijks moet worden beoordeeld en gedocumenteerd door de bron) of ga akkoord met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie (condooms niet gemaakt van natuurlijk [dierlijk] membraan [latexcondooms worden aanbevolen]) tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of FCBP tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis IP, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

   Opnamecriteria voor proefpersonen met matige of ernstige leverfunctiestoornis (Groep 1 en 3) Elke proefpersoon met matige of ernstige nierfunctiestoornis moet ook voldoen aan ALLE onderstaande criteria voor deelname:

8. Proefpersoon heeft een matige of ernstige leverfunctiestoornis of cirrose als gevolg van een chronische leveraandoening en/of eerder alcoholgebruik.

9. Proefpersoon heeft een matige (groep 1) of ernstige (groep 3) leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door de Child-Pugh-score.

   • Proefpersonen van groep 1 moeten een matige leverfunctiestoornis hebben en moeten bij de screening een schriftelijke bevestiging hebben van de diagnose cirrose door middel van een biopsie, laparoscopie of beeldvormend onderzoek met een Child-Pugh-score van ≥ 7 tot ≤ 9.
   • Proefpersonen uit groep 3 moeten een ernstige leverfunctiestoornis hebben. Als er geen biopsie of laparoscopie wordt uitgevoerd voorafgaand aan de screening, kan de proefpersoon alleen worden opgenomen als deze een chronische leveraandoening heeft en objectief bewijs heeft van portale hypertensie (diagnose van ascites door middel van beeldvorming of varices), of huidige medicatie voor de gevolgen van portale hypertensie. In beide gevallen is een Child-Pugh-score van ≥ 10 tot ≤ 13 bij screening vereist.

10. Proefpersoon heeft bij screening een normaal of klinisch acceptabel 12-afleidingen ECG. In aanvulling:

    • Proefpersoon (man of vrouw) heeft een QTcF-waarde ≤ 480 msec bij screening.

11. Moet stabiel zijn in het gelijktijdige medicatieregime (gedefinieerd als het niet starten van een nieuwe medicatie(s) of een wijziging in de dosering of frequentie van de gelijktijdige medicatie(s) binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden [welke van de twee het langst is) vóór toediening met studie medicijn).
12. Onderwerpen kunnen worden behandeld met diuretica voor ascites; proefpersonen met ernstige ascites op het moment van inschrijving mogen echter alleen worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker en met instemming van de sponsor.
13. Onderwerpen kunnen een voorgeschiedenis van encefalopathie hebben; ze moeten echter minstens 1 maand voorafgaand aan de screening een stabiele behandeling ondergaan en mogen in de 1 maand voorafgaand aan de screening geen acute encefalopathische episode hebben gehad.

14. Proefpersonen mogen geen voorgeschiedenis van hepatorenaal syndroom of hemolyse hebben. Inclusiecriteria voor een gematchte gezonde proefpersoon (groep 2 en 4)

    Elke gematchte gezonde proefpersoon moet voldoen aan ALLE onderstaande criteria voor deelname:

15. De proefpersoon moet vrij zijn van enige klinisch significante ziekte die de onderzoeksevaluaties zou verstoren.
16. Proefpersoon moet levergerelateerde laboratoriumtestresultaten hebben binnen de respectieve referentiebereiken of met klinisch niet-significante afwijkingen daarvan, zoals overeengekomen door de onderzoeker en de medische monitor van Celgene.
17. Proefpersoon moet overeenkomen met een proefpersoon in Groep 1 of 3, naar behoefte met betrekking tot geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en gewicht (± 30 pond).
18. De proefpersoon moet in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald aan de hand van de medische voorgeschiedenis, PE, vitale functies, ECG en klinische laboratoriumveiligheidstests. Klinische laboratoriumveiligheidstests (dwz hematologie, chemie en urineonderzoek) en 12-afleidingen ECG's moeten binnen normale limieten of klinisch aanvaardbaar zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

19. Proefpersoon heeft bij screening een normaal of klinisch acceptabel 12-afleidingen ECG. In aanvulling:

    1. Indien mannelijk, proefpersoon heeft een QTcF-waarde ≤ 450 msec bij screening.
    2. Indien vrouw, proefpersoon heeft een QTcF-waarde ≤ 470 msec bij screening.

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria voor alle proefpersonen (groepen 1, 2, 3 en 4)

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een onderwerp uit van inschrijving:

Belangrijkste uitsluitingscriteria

1. De proefpersoon heeft een aandoening of omstandigheid waardoor de proefpersoon de ICF niet kan begrijpen en ondertekenen.
2. Proefpersoon heeft een aandoening waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt om deel te nemen aan het onderzoek of waardoor het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war zou kunnen worden gebracht.
3. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening of psychiatrische ziekte die de proefpersoon ervan zou weerhouden deel te nemen aan het onderzoek naar goeddunken van de onderzoeker.
4. Proefpersoon heeft een chirurgische of medische aandoening die mogelijk van invloed is op de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen, bijv. een bariatrische procedure. Onderwerpen met cholecystectomie en appendectomie kunnen worden opgenomen.
5. Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding.
6. Proefpersoon heeft binnen 2 weken vóór toediening van de dosis bloed of plasma gedoneerd aan een bloedbank of bloeddonatiecentrum.
7. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik (zoals gedefinieerd door de huidige versie van de Diagnostic and Statistical Manual [DSM]) binnen 6 maanden vóór de eerste dosistoediening of positieve alcoholscreening.
8. Proefpersoon heeft een geschiedenis van drugsmisbruik (zoals gedefinieerd door de huidige versie van de DSM) binnen 6 maanden vóór de eerste dosistoediening, of een positieve drugscreening die niet consistent is met de voorgeschreven medicatie en/of medische geschiedenis van de patiënt.

9. Van de patiënt is bekend dat hij actieve serumhepatitis heeft of een positief resultaat heeft op de test voor antistoffen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).

   • Chronische of verdwenen hepatitis B of hepatitis C zijn alleen acceptabel als de gevolgen beperkt blijven tot leveraandoening en de daaruit voortvloeiende comorbiditeit. (dwz vasculitis, klinisch significante cryoglobulinemie, enz. zijn onaanvaardbaar).

10. Proefpersoon werd blootgesteld aan een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) binnen 30 dagen vóór toediening, of 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgeneesmiddel, indien bekend (welke van de twee het langst is).

11. Proefpersoon gebruikte goedgekeurde medicijnen of kruidengeneesmiddelen die matige of sterke cytochroom P450 (CYP)1A2- of 3A4/5-inductoren en/of -remmers zijn (waaronder sint-janskruid) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden na screening, afhankelijk van welke langer is.

    • De "Cytochroom P450 Drug Interaction Table" van Indiana University moet worden gebruikt om remmers en/of inductoren van CYP1A2 en CYP3A4/5 te bepalen.

    (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).

12. De proefpersoon heeft Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of grapefruitsap en/of pomelo's, exotische citrusvruchten of grapefruithybriden geconsumeerd binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden na toediening, welke van de twee het langst is.
13. Betrokkene rookt meer dan 10 sigaretten per dag, of het equivalent daarvan in andere tabaksproducten (zelfgerapporteerd).
14. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van meerdere drugsallergieën of drugsgerelateerde anafylaxie.
15. Proefpersoon heeft binnen 90 dagen na toediening een levende vaccinatie gekregen (exclusief seizoensgriepvaccinatie).
16. Proefpersoon maakt deel uit van het stafpersoneel of een familielid van het onderzoekspersoneel.

17. De proefpersoon wordt om welke reden dan ook door de onderzoeker ongeschikt geacht voor dit onderzoek, inclusief een proefpersoon die niet in staat is om te communiceren of samen te werken met de onderzoeker of het klinisch personeel. Uitsluitingscriteria voor proefpersonen met matige of ernstige leverfunctiestoornis (groep 1 en 3)

    De aanwezigheid van een van de volgende zal een proefpersoon met een leverfunctiestoornis uitsluiten van inschrijving:

18. Proefpersoon heeft een onstabiele medische aandoening die optreedt binnen 3 maanden voorafgaand aan ondertekening van de ICF (exclusief leverfunctiestoornis en bijbehorende comorbiditeiten naar goeddunken van de onderzoeker).
19. Proefpersoon heeft een ernstige medische aandoening (exclusief leverfunctiestoornis en gerelateerde complicaties), klinisch significante laboratoriumafwijkingen die geen verband houden met leverfunctiestoornis en gerelateerde complicaties, of psychiatrische aandoening die de patiënt ervan zou weerhouden om de ICF te ondertekenen en deel te nemen aan het onderzoek naar goeddunken van de onderzoeker.
20. Proefpersoon heeft hepatische encefalopathie met tijd- of plaatsdesoriëntatie, slaperigheid, stupor, rigiditeit, coma, geen persoonlijkheid/gedrag, rigiditeit of hyperactieve reflexen - of heeft dit gehad binnen 1 maand na screening.

21. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van beginnende/geplande levertransplantatie binnen 6 maanden na screening of heeft een levertransplantatie ondergaan.

    Uitsluitingscriteria voor een overeenkomende gezonde proefpersoon (groep 2 en 4)

    Elke overeenkomende gezonde proefpersoon wordt uitgesloten van deelname als aan EEN van de onderstaande criteria wordt voldaan:

22. De proefpersoon heeft een klinisch significante laboratoriumafwijking die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon ervan weerhoudt het onderzoek veilig af te ronden.
23. Proefpersoon heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek een onstabiele, klinisch significante ziekte.
24. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.
25. Positief getest op actieve hepatitis of voorgeschiedenis van hepatitis B of C.