Une étude pour évaluer la pharmacocinétique de l'énasidénib (CC-90007) chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère.

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion pour tous les sujets (groupes 1, 2, 3 et 4)

Chaque sujet doit satisfaire à tous les critères suivants pour être inscrit à l'étude :

Critères d'inclusion clés :

1. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute évaluation/procédure liée à l'étude.
2. Le sujet est un homme ou une femme non enceinte et non allaitante entre ≥ 40 et ≤ 65 ans au moment de la signature de l'ICF.
3. Le sujet a un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18 et ≤ 40 kg/m2 lors de la sélection.
4. Le sujet a une tension artérielle systolique (TA) en position assise : 90 à 160 mmHg, une pression artérielle diastolique en position assise : 50 à 100 mmHg et un pouls : 40 à 100 bpm.

5. Les sujets féminins NON en âge de procréer doivent :

   un. Avoir été stérilisé chirurgicalement (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale; documentation appropriée requise) au moins 6 mois avant le dépistage, ou être ménopausée (définie comme 24 mois consécutifs sans règles avant le dépistage, avec un taux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 UI/ L à la projection).

6. Les femmes en âge de procréer (FCBP)1 doivent avoir un test de grossesse négatif lors des visites de dépistage et de référence. Pendant qu'ils reçoivent IP et pendant au moins 4 mois après avoir pris la dernière dose d'IP, les FCBP qui se livrent à une activité dans laquelle la conception est possible doivent utiliser l'une des options contraceptives approuvées.

7. Les sujets masculins doivent :

   un. Pratiquer une véritable abstinence2 (qui doit être réexaminée tous les mois et dont la source doit être documentée) ou accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière (préservatifs non fabriqués à partir de membrane [animale] naturelle [les préservatifs en latex sont recommandés]) lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte femme ou FCBP pendant sa participation à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 4 mois après la dernière dose d'IP, même s'il a subi une vasectomie réussie.

   Critères d'inclusion pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (groupes 1 et 3) Chaque sujet présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère doit également répondre à TOUS les critères énumérés ci-dessous pour être admis :

8. Le sujet a une insuffisance hépatique modérée ou sévère ou une cirrhose due à une maladie hépatique chronique et/ou à une consommation antérieure d'alcool.

9. - Le sujet a une insuffisance hépatique modérée (groupe 1) ou sévère (groupe 3) telle que définie par le score de Child-Pugh.

   • Les sujets du groupe 1 doivent avoir une insuffisance hépatique modérée et doivent avoir une confirmation documentaire du diagnostic de cirrhose faite par biopsie, laparoscopie ou étude d'imagerie avec un score de Child-Pugh ≥ 7 à ≤ 9, lors de la sélection.
   • Les sujets du groupe 3 doivent avoir une insuffisance hépatique sévère. Si la biopsie ou la laparoscopie n'est pas effectuée avant le dépistage, le sujet ne peut être inclus que s'il souffre d'une maladie hépatique chronique et d'une preuve objective d'hypertension portale (diagnostic d'ascite par imagerie ou varices), ou s'il prend actuellement des médicaments pour les conséquences de l'hypertension portale. Dans les deux cas, un score de Child-Pugh de ≥ 10 à ≤ 13 lors de la sélection est requis.

10. - Le sujet a un ECG à 12 dérivations normal ou cliniquement acceptable lors du dépistage. En outre:

    • Le sujet (homme ou femme) a une valeur QTcF ≤ 480 msec lors du dépistage.

11. Doit être stable dans le régime médicamenteux concomitant (défini comme ne pas commencer un nouveau médicament [s] ou un changement dans la posologie ou la fréquence du médicament concomitant [s] dans les 7 jours ou 5 demi-vies [selon la plus longue] avant le dosage avec l'étude médicament).
12. Les sujets peuvent être traités avec des diurétiques pour l'ascite ; cependant, les sujets présentant une ascite sévère au moment de l'inscription ne peuvent être inclus qu'à la discrétion de l'investigateur avec l'accord du commanditaire.
13. Les sujets peuvent avoir des antécédents d'encéphalopathie; cependant, ils doivent suivre un traitement stable depuis au moins 1 mois avant le dépistage et ne doivent pas avoir eu d'épisode encéphalopathique aigu au cours des 1 mois précédant le dépistage.

14. Les sujets ne doivent pas avoir d'antécédents de syndrome hépatorénal ou d'hémolyse. Critères d'inclusion pour un sujet sain apparié (groupes 2 et 4)

    Chaque sujet sain apparié doit répondre à TOUS les critères énumérés ci-dessous pour l'entrée :

15. Le sujet doit être exempt de toute maladie cliniquement significative qui interférerait avec les évaluations de l'étude.
16. Le sujet doit avoir des résultats de tests de laboratoire liés au foie dans les plages de référence respectives ou avec des écarts cliniquement insignifiants par rapport à ceux-ci, comme convenu par l'investigateur et le moniteur médical de Celgene.
17. Le sujet doit correspondre à un sujet du groupe 1 ou 3, selon les besoins en ce qui concerne le sexe, l'âge (± 10 ans) et le poids (± 30 livres).
18. Le sujet doit être en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'EP, les signes vitaux, l'ECG et les tests de sécurité en laboratoire clinique. Les tests de sécurité en laboratoire clinique (c.-à-d. hématologie, chimie et analyse d'urine) et les ECG à 12 dérivations doivent être dans les limites normales ou cliniquement acceptables, à en juger par l'investigateur.

19. - Le sujet a un ECG à 12 dérivations normal ou cliniquement acceptable lors du dépistage. En outre:

    1. S'il s'agit d'un homme, le sujet a une valeur QTcF ≤ 450 msec lors de la sélection.
    2. S'il s'agit d'une femme, le sujet a une valeur QTcF ≤ 470 msec lors du dépistage.

Critère d'exclusion:

Critères d'exclusion pour tous les sujets (groupes 1, 2, 3 et 4)

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

Principaux critères d'exclusion

1. Le sujet a une condition ou une circonstance qui l'empêche de comprendre et de signer l'ICF.
2. - Le sujet a une condition qui place le sujet dans un risque inacceptable de participer à l'étude ou confondrait la capacité d'interpréter les données de l'étude.
3. Le sujet a une condition médicale importante ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude à la discrétion de l'investigateur.
4. Le sujet a des conditions chirurgicales ou médicales pouvant affecter l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion des médicaments, par exemple, une procédure bariatrique. Les sujets ayant subi une cholécystectomie et une appendicectomie peuvent être inclus.
5. Le sujet est enceinte ou allaite.
6. Le sujet a donné du sang ou du plasma dans les 2 semaines précédant l'administration de la dose à une banque de sang ou à un centre de don de sang.
7. - Le sujet a des antécédents d'abus d'alcool (tel que défini par la version actuelle du Manuel diagnostique et statistique [DSM]) dans les 6 mois précédant l'administration de la première dose, ou un dépistage positif à l'alcool.
8. - Le sujet a des antécédents d'abus de drogues (tels que définis par la version actuelle du DSM) dans les 6 mois précédant l'administration de la première dose, ou un dépistage de drogue positif qui ne correspond pas aux médicaments prescrits au patient et/ou aux antécédents médicaux.

9. Le sujet est connu pour avoir une hépatite sérique active ou avoir un résultat positif au test des anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.

   • L'hépatite B ou l'hépatite C chronique ou résolue n'est acceptable que si les séquelles se limitent à l'atteinte hépatique et aux comorbidités qui en découlent. (c'est-à-dire, vascularite, cryoglobulinémie cliniquement significative, etc. sont inacceptables).

10. Le sujet a été exposé à un médicament expérimental (nouvelle entité chimique) dans les 30 jours précédant l'administration, ou 5 demi-vies de ce médicament expérimental, si elles sont connues (selon la plus longue).

11. - Le sujet a utilisé des médicaments approuvés ou des plantes médicinales qui sont des inducteurs et/ou des inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 (CYP) 1A2 ou 3A4/5 (y compris le millepertuis) dans les 14 jours ou 5 demi-vies de dépistage, selon la plus longue.

    • Le "Cytochrome P450 Drug Interaction Table" de l'Université d'Indiana doit être utilisé pour déterminer les inhibiteurs et/ou les inducteurs du CYP1A2 et du CYP3A4/5.

    (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).

12. Le sujet aura consommé des oranges de Séville, du pamplemousse ou du jus de pamplemousse et/ou des pomelos, des agrumes exotiques ou des hybrides de pamplemousse dans les 14 jours ou 5 demi-vies suivant l'administration, selon la plus longue des deux.
13. Le sujet fume plus de 10 cigarettes par jour, ou l'équivalent dans d'autres produits du tabac (autodéclaré).
14. Le sujet a des antécédents d'allergies médicamenteuses multiples ou d'anaphylaxie liée aux médicaments.
15. - Le sujet a reçu une vaccination vivante (à l'exclusion de la vaccination contre la grippe saisonnière) dans les 90 jours suivant l'administration.
16. Le sujet fait partie du personnel du personnel ou un membre de la famille du personnel de l'étude expérimentale.

17. Le sujet est, pour quelque raison que ce soit, considéré par l'investigateur comme inapproprié pour cette étude, y compris un sujet incapable de communiquer ou de coopérer avec l'investigateur ou le personnel clinique. Critères d'exclusion pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (groupes 1 et 3)

    La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet atteint d'insuffisance hépatique de l'inscription :

18. Le sujet a une condition médicale instable survenant dans les 3 mois précédant la signature de l'ICF (à l'exclusion de l'insuffisance hépatique et des comorbidités associées à la discrétion de l'investigateur).
19. Le sujet a une condition médicale grave (à l'exclusion de l'insuffisance hépatique et des complications associées), une anomalie de laboratoire cliniquement significative non liée à l'insuffisance hépatique et aux complications associées, ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de signer l'ICF et de participer à l'étude à la discrétion de l'investigateur.
20. Le sujet a une encéphalopathie hépatique avec désorientation temporelle ou spatiale, somnolence, stupeur, rigidité, coma, absence de personnalité/comportement, rigidité ou réflexes hyperactifs - ou en a eu dans le mois suivant le dépistage.

21. - Le sujet a des antécédents de transplantation hépatique naissante / planifiée dans les 6 mois suivant le dépistage ou a reçu une greffe de foie.

    Critères d'exclusion pour un sujet sain apparié (groupes 2 et 4)

    Chaque sujet sain apparié sera exclu de l'entrée si l'UN des critères énumérés ci-dessous est rempli :

22. Le sujet présente une anomalie de laboratoire cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, est considérée comme empêchant le sujet de terminer l'étude en toute sécurité.
23. - Le sujet a une maladie instable cliniquement significative dans les 3 mois précédant l'étude.
24. Le sujet a une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.
25. Test positif pour toute hépatite active ou antécédents d'hépatite B ou C.