Eine Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von Enasidenib (CC-90007) bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung.

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für alle Fächer (Gruppe 1, 2, 3 und 4)

Jedes Fach muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Der Proband muss eine Einverständniserklärung (ICF) verstehen und freiwillig unterzeichnen, bevor studienbezogene Beurteilungen/Verfahren durchgeführt werden.
2. Das Subjekt ist ein Mann oder eine nicht schwangere und nicht stillende Frau im Alter zwischen ≥ 40 und ≤ 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
3. Der Proband hat beim Screening einen Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18 und ≤ 40 kg/m2.
4. Der systolische Blutdruck (BP) des Probanden liegt im Sitzen bei 90 bis 160 mmHg, der diastolische Blutdruck im Sitzen bei 50 bis 100 mmHg und die Pulsfrequenz liegt bei 40 bis 100 Schlägen pro Minute.

5. Weibliche Probanden, die NICHT im gebärfähigen Alter sind, müssen:

   A. Sie wurden mindestens 6 Monate vor dem Screening chirurgisch sterilisiert (Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie; ordnungsgemäße Dokumentation erforderlich) oder befinden sich in der Postmenopause (definiert als 24 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation vor dem Screening, mit einem follikelstimulierenden Hormon [FSH]-Spiegel von > 40 IE/ L beim Screening).

6. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP)1 muss beim Screening und bei den Basisbesuchen ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. FCBP, die einer Tätigkeit nachgehen, bei der eine Empfängnis möglich ist, müssen während der Einnahme von IP und für mindestens 4 Monate nach Einnahme der letzten IP-Dosis eine der zugelassenen Verhütungsmittel verwenden.

7. Männliche Probanden müssen:

   A. Praktizieren Sie echte Abstinenz2 (die monatlich überprüft und die Quelle dokumentiert werden muss) oder stimmen Sie der Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondome, die nicht aus einer natürlichen [tierischen] Membran bestehen [Latexkondome werden empfohlen]) beim sexuellen Kontakt mit einer Schwangeren zu Frau oder FCBP während der Teilnahme an der Studie, während Dosisunterbrechungen und für mindestens 4 Monate nach der letzten IP-Dosis, auch wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.

   Einschlusskriterien für Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gruppen 1 und 3) Jeder Proband mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung muss außerdem ALLE der unten aufgeführten Kriterien für die Teilnahme erfüllen:

8. Das Subjekt leidet an einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung oder Leberzirrhose aufgrund einer chronischen Lebererkrankung und/oder eines früheren Alkoholkonsums.

9. Das Subjekt hat eine mittelschwere (Gruppe 1) oder schwere (Gruppe 3) Leberfunktionsstörung, wie durch den Child-Pugh-Score definiert.

   • Probanden der Gruppe 1 müssen eine mittelschwere Leberfunktionsstörung haben und müssen beim Screening eine dokumentarische Bestätigung der Diagnose einer Zirrhose durch Biopsie, Laparoskopie oder bildgebende Untersuchung mit einem Child-Pugh-Score von ≥ 7 bis ≤ 9 vorlegen.
   • Probanden der Gruppe 3 müssen eine schwere Leberfunktionsstörung haben. Wenn vor dem Screening keine Biopsie oder Laparoskopie durchgeführt wird, können Probanden nur dann eingeschlossen werden, wenn sie an einer chronischen Lebererkrankung und objektiven Hinweisen auf eine portale Hypertonie (Aszitesdiagnose durch Bildgebung oder Varizen) oder aktuelle Medikamente gegen die Folgen einer portalen Hypertonie leiden. In beiden Fällen ist ein Child-Pugh-Score von ≥ 10 bis ≤ 13 beim Screening erforderlich.

10. Der Proband hat beim Screening ein normales oder klinisch akzeptables 12-Kanal-EKG. Zusätzlich:

    • Der Proband (männlich oder weiblich) hat beim Screening einen QTcF-Wert ≤ 480 ms.

11. Muss im Begleitmedikationsschema stabil sein (definiert als Nichtbeginn eines neuen Medikaments oder einer Änderung der Dosierung oder Häufigkeit der Begleitmedikation innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten [je nachdem, welcher Zeitraum länger ist] vor der Dosierung mit der Studie). Arzneimittel).
12. Die Probanden können gegen Aszites mit Diuretika behandelt werden; Probanden mit schwerem Aszites zum Zeitpunkt der Einschreibung dürfen jedoch nur nach Ermessen des Prüfers und mit Zustimmung des Sponsors einbezogen werden.
13. Die Probanden haben möglicherweise eine Vorgeschichte von Enzephalopathie; Sie müssen jedoch mindestens einen Monat vor dem Screening eine stabile Behandlung erhalten und dürfen in den Monaten vor dem Screening keine akute enzephalopathische Episode gehabt haben.

14. Die Probanden dürfen in der Vorgeschichte kein hepatorenales Syndrom oder keine Hämolyse haben. Einschlusskriterien für einen passenden gesunden Probanden (Gruppen 2 und 4)

    Jeder passende gesunde Proband muss ALLE unten aufgeführten Kriterien für die Teilnahme erfüllen:

15. Der Proband muss frei von klinisch bedeutsamen Krankheiten sein, die die Studienauswertungen beeinträchtigen würden.
16. Der Proband muss über leberbezogene Labortestergebnisse verfügen, die innerhalb der jeweiligen Referenzbereiche liegen oder klinisch unbedeutende Abweichungen davon aufweisen, wie vom Prüfer und dem medizinischen Monitor von Celgene vereinbart.
17. Der Proband muss je nach Bedarf in Bezug auf Geschlecht, Alter (± 10 Jahre) und Gewicht (± 30 Pfund) einem Probanden der Gruppe 1 oder 3 entsprechen.
18. Der Proband muss sich in einem guten Gesundheitszustand befinden, wie anhand der Krankengeschichte, der PE, der Vitalfunktionen, des EKG und der Sicherheitstests im klinischen Labor festgestellt wird. Klinische Laborsicherheitstests (z. B. Hämatologie, Chemie und Urinanalyse) und 12-Kanal-EKGs müssen innerhalb normaler Grenzen liegen oder nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch akzeptabel sein.

19. Der Proband hat beim Screening ein normales oder klinisch akzeptables 12-Kanal-EKG. Zusätzlich:

    1. Wenn es sich um einen Mann handelt, hat der Proband beim Screening einen QTcF-Wert ≤ 450 ms.
    2. Wenn es sich um eine Frau handelt, weist die Testperson beim Screening einen QTcF-Wert ≤ 470 ms auf.

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für alle Fächer (Gruppen 1, 2, 3 und 4)

Das Vorliegen einer der folgenden Voraussetzungen führt zum Ausschluss eines Fachs von der Einschreibung:

Wichtige Ausschlusskriterien

1. Beim Subjekt liegt eine Bedingung oder ein Umstand vor, der das Subjekt daran hindert, die ICF zu verstehen und zu unterzeichnen.
2. Der Proband leidet an einer Erkrankung, die ihn einem unannehmbaren Risiko aus der Teilnahme an der Studie aussetzt oder die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Daten aus der Studie zu interpretieren.
3. Der Proband hat eine schwerwiegende medizinische Erkrankung oder eine psychiatrische Erkrankung, die ihn nach Ermessen des Prüfers an der Teilnahme an der Studie hindern würde.
4. Das Subjekt leidet an einer chirurgischen oder medizinischen Erkrankung, die möglicherweise die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigt, z. B. einen bariatrischen Eingriff. Patienten mit Cholezystektomie und Appendektomie können eingeschlossen werden.
5. Die Testperson ist schwanger oder stillt.
6. Der Proband spendete innerhalb von 2 Wochen vor der Dosisverabreichung Blut oder Plasma an eine Blutbank oder ein Blutspendezentrum.
7. Der Proband hatte in der Vergangenheit Alkoholmissbrauch (wie in der aktuellen Version des Diagnostic and Statistical Manual [DSM] definiert) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosisverabreichung oder einem positiven Alkoholtest.
8. Der Proband hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosisverabreichung eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (wie in der aktuellen Version des DSM definiert) oder ein positives Drogenscreening, das nicht mit den verschriebenen Medikamenten und/oder der medizinischen Vorgeschichte des Patienten übereinstimmt.

9. Es ist bekannt, dass die Person an aktiver Serumhepatitis leidet oder beim Screening ein positives Testergebnis auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) vorliegt.

   • Chronische oder abgeheilte Hepatitis B oder Hepatitis C sind nur dann akzeptabel, wenn sich die Folgeerscheinungen auf eine Leberbeteiligung und die daraus resultierenden Komorbiditäten beschränken. (d. h. Vaskulitis, klinisch signifikante Kryoglobulinämie usw. sind nicht akzeptabel).

10. Der Proband war innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten dieses Prüfpräparats, sofern bekannt (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) einem Prüfpräparat (neuer chemischer Wirkstoff) ausgesetzt.

11. Der Proband verwendete innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach dem Screening, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, zugelassene Medikamente oder pflanzliche Arzneimittel, die mäßige oder starke Induktoren und/oder Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) 1A2 oder 3A4/5 (einschließlich Johanniskraut) sind.

    • Zur Bestimmung der Inhibitoren und/oder Induktoren von CYP1A2 und CYP3A4/5 sollte die „Cytochrome P450 Drug Interaction Table“ der Indiana University verwendet werden.

    (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).

12. Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pampelmusen, exotische Zitrusfrüchte oder Grapefruithybriden konsumiert.
13. Die Person raucht mehr als 10 Zigaretten pro Tag oder den Gegenwert in anderen Tabakprodukten (selbst angegeben).
14. Das Subjekt hat in der Vergangenheit mehrere Arzneimittelallergien oder arzneimittelbedingte Anaphylaxie.
15. Der Proband hat innerhalb von 90 Tagen nach der Verabreichung eine Lebendimpfung (mit Ausnahme der saisonalen Grippeimpfung) erhalten.
16. Der Proband ist Teil des Personals oder ein Familienmitglied des Forschungsstudienpersonals.

17. Der Prüfer erachtet den Probanden aus irgendeinem Grund als für diese Studie ungeeignet, einschließlich Probanden, die nicht in der Lage sind, mit dem Prüfer oder dem klinischen Personal zu kommunizieren oder mit ihm zusammenzuarbeiten. Ausschlusskriterien für Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gruppen 1 und 3)

    Das Vorliegen einer der folgenden Voraussetzungen schließt eine Person mit Leberfunktionsstörung von der Einschreibung aus:

18. Der Proband leidet an einem instabilen medizinischen Zustand, der innerhalb von 3 Monaten vor der Unterzeichnung des ICF auftritt (ausgenommen Leberfunktionsstörung und damit verbundene Komorbiditäten nach Ermessen des Prüfarztes).
19. Der Proband hat eine schwerwiegende Erkrankung (ausgenommen Leberfunktionsstörung und damit verbundene Komplikationen), eine klinisch signifikante Laboranomalie, die nicht mit einer Leberfunktionsstörung und damit verbundenen Komplikationen zusammenhängt, oder eine psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, die ICF zu unterzeichnen und nach Ermessen des Prüfarztes an der Studie teilzunehmen.
20. Das Subjekt leidet an einer hepatischen Enzephalopathie mit zeitlicher oder örtlicher Orientierungslosigkeit, Schläfrigkeit, Benommenheit, Starrheit, Koma, fehlender Persönlichkeit/Verhalten, Starrheit oder hyperaktiven Reflexen – oder hatte eine solche innerhalb eines Monats nach dem Screening.

21. Der Proband hat in der Vorgeschichte eine beginnende/geplante Lebertransplantation innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder hat eine Lebertransplantation erhalten.

    Ausschlusskriterien für einen passenden gesunden Probanden (Gruppen 2 und 4)

    Jeder passende gesunde Proband wird von der Teilnahme ausgeschlossen, wenn EINES der unten aufgeführten Kriterien erfüllt ist:

22. Der Proband weist eine klinisch signifikante Laboranomalie auf, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden daran hindert, die Studie sicher abzuschließen.
23. Der Proband leidet innerhalb von 3 Monaten vor der Studie an einer instabilen, klinisch bedeutsamen Erkrankung.
24. Der Proband weist einen schwerwiegenden medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung auf, die den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würden.
25. Positiver Test auf aktive Hepatitis oder Vorgeschichte von Hepatitis B oder C.