Uno studio per valutare la farmacocinetica di Enasidenib (CC-90007) in soggetti con compromissione epatica moderata e grave.

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per tutte le materie (Gruppo 1, 2, 3 e 4)

Ogni soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato nello studio:

Criteri chiave di inclusione:

1. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF) prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
2. Il soggetto è un maschio o una femmina non incinta e che non allatta di età compresa tra ≥ 40 e ≤ 65 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Il soggetto ha un indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 e ≤ 40 kg/m2 allo screening.
4. Il soggetto ha una pressione arteriosa sistolica da seduto (PA): da 90 a 160 mmHg, pressione diastolica da seduto: da 50 a 100 mmHg e frequenza cardiaca: da 40 a 100 bpm.

5. I soggetti di sesso femminile NON in età fertile devono:

   UN. Sono stati sterilizzati chirurgicamente (isterectomia o ovariectomia bilaterale; è richiesta la documentazione adeguata) almeno 6 mesi prima dello screening o essere in postmenopausa (definita come 24 mesi consecutivi senza mestruazioni prima dello screening, con un livello di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 UI/ L allo screening).

6. Le donne in età fertile (FCBP)1 devono avere un test di gravidanza negativo alle visite di screening e al basale. Mentre ricevono IP e per almeno 4 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di IP, FCBP che si impegna in attività in cui è possibile il concepimento deve utilizzare una delle opzioni contraccettive approvate.

7. I soggetti maschi devono:

   UN. Praticare la vera astinenza2 (che deve essere riesaminata su base mensile e documentata dalla fonte) o accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite di barriera (preservativi non realizzati con membrane naturali [animali] [si raccomandano i preservativi in ​​​​lattice]) durante il contatto sessuale con una donna incinta femmina o FCBP durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di IP, anche se ha subito una vasectomia con successo.

   Criteri di inclusione per soggetti con compromissione epatica moderata o grave (gruppi 1 e 3) Ogni soggetto con compromissione renale moderata o grave deve anche soddisfare TUTTI i criteri elencati di seguito per l'ammissione:

8. - Il soggetto ha compromissione epatica moderata o grave o cirrosi dovuta a malattia epatica cronica e/o precedente consumo di alcol.

9. - Il soggetto ha compromissione epatica moderata (Gruppo 1) o grave (Gruppo 3) come definita dal punteggio Child-Pugh.

   • I soggetti del gruppo 1 devono avere una compromissione epatica moderata e devono avere una conferma documentale della diagnosi di cirrosi effettuata mediante biopsia, laparoscopia o studio di imaging con un punteggio Child-Pugh da ≥ 7 a ≤ 9, allo screening.
   • I soggetti del gruppo 3 devono avere una grave compromissione epatica. Se la biopsia o la laparoscopia non viene eseguita prima dello screening, il soggetto può essere incluso solo se ha una malattia epatica cronica e evidenza obiettiva di ipertensione portale (diagnosi di ascite mediante imaging o varici) o farmaci in corso per le conseguenze dell'ipertensione portale. In entrambi i casi è richiesto un punteggio Child-Pugh da ≥ 10 a ≤ 13 allo screening.

10. Il soggetto ha un ECG a 12 derivazioni normale o clinicamente accettabile allo screening. Inoltre:

    • Il soggetto (maschio o femmina) ha un valore QTcF ≤ 480 msec allo screening.

11. Deve essere stabile nel regime terapeutico concomitante (definito come non iniziare un nuovo farmaco(i) o un cambiamento nel dosaggio o nella frequenza dei farmaci concomitanti(i) entro 7 giorni o 5 emivite [qualunque sia il più lungo] prima della somministrazione con lo studio farmaco).
12. I soggetti possono essere trattati con diuretici per l'ascite; tuttavia, i soggetti con ascite grave al momento dell'arruolamento possono essere inclusi solo a discrezione dello sperimentatore con il consenso dello sponsor.
13. I soggetti possono avere una storia di encefalopatia; tuttavia, devono essere in trattamento stabile per almeno 1 mese prima dello screening e non devono aver avuto un episodio encefalopatico acuto nei 1 mesi precedenti lo screening.

14. I soggetti non devono avere una storia di sindrome epatorenale o emolisi. Criteri di inclusione per un soggetto sano abbinato (gruppi 2 e 4)

    Ogni soggetto sano abbinato deve soddisfare TUTTI i criteri elencati di seguito per l'ammissione:

15. Il soggetto deve essere libero da qualsiasi malattia clinicamente significativa che possa interferire con le valutazioni dello studio.
16. Il soggetto deve avere risultati dei test di laboratorio correlati al fegato all'interno dei rispettivi intervalli di riferimento o con escursioni clinicamente non significative da essi, come concordato dallo sperimentatore e dal monitor medico di Celgene.
17. Il soggetto deve corrispondere a un soggetto del Gruppo 1 o 3, secondo necessità rispetto a sesso, età (± 10 anni) e peso (± 30 libbre).
18. Il soggetto deve essere in buona salute come determinato dalla storia medica passata, PE, segni vitali, ECG e test di sicurezza del laboratorio clinico. I test di sicurezza del laboratorio clinico (ad es., ematologia, chimica e analisi delle urine) e gli ECG a 12 derivazioni devono rientrare nei limiti normali o essere clinicamente accettabili a giudizio dello sperimentatore.

19. Il soggetto ha un ECG a 12 derivazioni normale o clinicamente accettabile allo screening. Inoltre:

    1. Se maschio, il soggetto ha un valore QTcF ≤ 450 msec allo screening.
    2. Se femmina, il soggetto ha un valore QTcF ≤ 470 msec allo screening.

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per tutte le materie (gruppi 1, 2, 3 e 4)

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

Principali criteri di esclusione

1. Il soggetto ha qualsiasi condizione o circostanza che impedisce al soggetto di comprendere e firmare l'ICF.
2. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione che esponga il soggetto a un rischio inaccettabile di partecipare allo studio o confonderebbe la capacità di interpretare i dati dello studio.
3. - Il soggetto ha una condizione medica o una malattia psichiatrica significativa che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio a discrezione dello sperimentatore.
4. Il soggetto ha una o più condizioni chirurgiche o mediche che potrebbero influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, l'escrezione del farmaco, ad es. Procedura bariatrica. Possono essere inclusi soggetti con colecistectomia e appendicectomia.
5. Il soggetto è incinta o sta allattando.
6. Il soggetto ha donato sangue o plasma entro 2 settimane prima della somministrazione della dose a una banca del sangue o a un centro per la donazione del sangue.
7. - Il soggetto ha una storia di abuso di alcol (come definito dall'attuale versione del Manuale diagnostico e statistico [DSM]) entro 6 mesi prima della prima somministrazione della dose o screening alcolico positivo.
8. Il soggetto ha una storia di abuso di droghe (come definito dall'attuale versione del DSM) entro 6 mesi prima della prima somministrazione della dose, o screening positivo del farmaco che non è coerente con il farmaco prescritto dal paziente e/o con la storia medica.

9. Il soggetto è noto per avere un'epatite sierica attiva o avere un risultato positivo al test per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.

   • L'epatite B o l'epatite C cronica o risolta sono accettabili solo se le sequele sono limitate all'interessamento epatico e alle conseguenti comorbilità. (vale a dire, vasculite, crioglobulinemia clinicamente significativa, ecc. sono inaccettabili).

10. Il soggetto è stato esposto a un farmaco sperimentale (nuova entità chimica) entro 30 giorni prima della somministrazione o 5 emivite di quel farmaco sperimentale, se noto (a seconda di quale sia il più lungo).

11. Il soggetto ha utilizzato farmaci approvati o medicinali a base di erbe che sono induttori e/o inibitori moderati o forti del citocromo P450 (CYP) 1A2 o 3A4/5 (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 14 giorni o 5 emivite dallo screening, a seconda di quale sia il più lungo.

    • Per determinare gli inibitori e/o gli induttori di CYP1A2 e CYP3A4/5 deve essere utilizzata la "Tabella di interazione farmacologica del citocromo P450" dell'Università dell'Indiana.

    (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).

12. Il soggetto avrà consumato arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e/o pomelo, agrumi esotici o ibridi di pompelmo entro 14 giorni o 5 emivite dalla somministrazione, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
13. Il soggetto fuma più di 10 sigarette al giorno, o l'equivalente in altri prodotti del tabacco (autodichiarato).
14. Il soggetto ha una storia di più allergie ai farmaci o anafilassi correlata ai farmaci.
15. Il soggetto ha ricevuto la vaccinazione dal vivo (esclusa la vaccinazione contro l'influenza stagionale) entro 90 giorni dalla somministrazione.
16. Il soggetto fa parte del personale dello staff o un membro della famiglia del personale dello studio sperimentale.

17. Il soggetto è, per qualsiasi motivo, ritenuto dallo sperimentatore inappropriato per questo studio, incluso un soggetto che non è in grado di comunicare o collaborare con lo sperimentatore o il personale clinico. Criteri di esclusione per soggetti con insufficienza epatica moderata o grave (gruppi 1 e 3)

    La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto con compromissione epatica dall'arruolamento:

18. - Il soggetto ha una condizione medica instabile che si verifica entro 3 mesi prima della firma dell'ICF (esclusa l'insufficienza epatica e le comorbilità associate a discrezione dello sperimentatore).
19. - Il soggetto presenta una condizione medica grave (esclusa l'insufficienza epatica e le relative complicanze), un'anomalia di laboratorio clinicamente significativa non correlata all'insufficienza epatica e alle relative complicanze o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare l'ICF e di partecipare allo studio a discrezione dello sperimentatore.
20. - Il soggetto ha encefalopatia epatica con disorientamento temporale o spaziale, sonnolenza, stupore, rigidità, coma, nessuna personalità/comportamento, rigidità o riflessi iperattivi - o ne ha avuti entro 1 mese dallo screening.

21. - Il soggetto ha una storia di trapianto di fegato incipiente/pianificato entro 6 mesi dallo screening o ha ricevuto un trapianto di fegato.

    Criteri di esclusione per un soggetto sano abbinato (gruppi 2 e 4)

    Ogni soggetto sano abbinato sarà escluso dall'iscrizione se QUALUNQUE dei criteri elencati di seguito viene soddisfatto:

22. - Il soggetto presenta anomalie di laboratorio clinicamente significative che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono considerate tali da impedire al soggetto di completare lo studio in sicurezza.
23. - Il soggetto ha una malattia clinicamente significativa instabile entro 3 mesi prima dello studio.
24. - Il soggetto presenta una condizione medica significativa, un'anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
25. Test positivo per qualsiasi epatite attiva o storia di epatite B o C.