Talimogene Laherparepvec, химиотерапия и лучевая терапия перед операцией при лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком прямой кишки

Критерии включения:

• Для повышения дозы: пациенты должны иметь A) гистологически или цитологически подтвержденную низколежащую (до 6 см от анального края) ректальную аденокарциному, подходящую для лучевой терапии ректальной опухоли, B) если лечение является паллиативным в условиях метастазирования, нет дополнительных требований к необходим размер опухоли или поражение узлов; C) если лечение проводится в неоадъювантном режиме, опухоль ТАКЖЕ должна представлять собой местно-распространенный рак прямой кишки с высоким риском, определяемый как T3-4, N+, и/или с риском положительного радиального края (по определению хирурга)
• Для увеличения дозы: пациенты должны иметь A) гистологически или цитологически подтвержденную ректальную аденокарциному, подходящую для лучевой терапии ректальной опухоли, независимо от локализации от анального края, B) если лечение является паллиативным в условиях метастазирования, нет дополнительных требований к размеру опухоли или поражению узлов необходим; C) если лечение проводится в неоадъювантном режиме, опухоль ТАКЖЕ должна представлять собой местно-распространенный рак прямой кишки с высоким риском, определяемый как T3-4, N+, и/или с риском положительного радиального края (по определению хирурга)
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении талимогена лагерпарепвека в сочетании с химиотерапией у пациентов младше 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000 x 10^9/л
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3 мг/дл)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина мочи >= 50 мл/мин
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 x стационарное, если субъект не проходит антикоагулянтную терапию (если субъект получает антикоагулянтную терапию, PT и активированное частичное тромбопластиновое время [aPTT] должен находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов)
• Пациенты должны подписать информированное согласие, указывающее, что они осведомлены о исследовательском характере исследования и о том, что участие является добровольным; пациенты должны быть осведомлены о других вариантах лечения
• Талимоген лагерпарепвек, а также другие терапевтические средства, использованные в этом исследовании, включая облучение и капецитабин, могут причинить вред плоду при введении беременной женщине; женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, у которой наступила менархе и которая не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или которая не находится в постменопаузе; менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин; WOCBP и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование, во время участия в исследовании и в течение четырех месяцев после приема последней дозы препарата; WOCBP должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до включения и дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли лучевую терапию в течение < 4 недель, не подходят.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции, не подходят.
• Использование других исследуемых, химиотерапевтических или таргетных препаратов в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; с минимум 14 днями с момента последней дозы), предшествующих первой дозе талимогена лагерпарепвека, и во время исследования не допускается.
• Пациенты, которые ранее лечились талимогеном лагерпарепвеком, любым другим онколитическим вирусом или лучевой терапией малого таза, не подходят.
• Пациенты с известными метастазами в активную центральную нервную систему (ЦНС) не подходят; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы
• Пациенты с известной реакцией гиперчувствительности немедленного или замедленного типа или идиосинкразией к талимогену лагерпарепвеку или любому из его компонентов, капецитабину, фторурацилу (5-ФУ) и/или оксалиплатину не подходят.
• Пациенты с историей или признаками активного аутоиммунного заболевания (например, пневмонит, гломерулонефрит, васкулит или другое); или наличие в анамнезе активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения (т. е. применения кортикостероидов, иммунодепрессантов или биологических агентов, используемых для лечения аутоиммунных заболеваний) в течение 2 месяцев после зачисления, неприемлемы; (заместительная терапия [например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при диабете или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности] не считается формой системного лечения аутоиммунных заболеваний)

• Пациенты с признаками клинически значимой иммуносупрессии, такие как следующие, не подходят:

  • Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит
  • Сопутствующая оппортунистическая инфекция
  • Получение системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая пероральные дозы стероидов > 10 мг/день преднизолона или эквивалента в течение 2 месяцев до включения в исследование
• Пациенты с активными герпетическими поражениями кожи или предшествующими осложнениями герпетической инфекции (например, герпетический кератит или энцефалит) не подходят.
• Пациенты с вирусными инфекциями, которым требуется прерывистое или хроническое системное (внутривенное или пероральное) лечение противогерпетическими препаратами (например, ацикловиром), кроме прерывистого местного применения, не подходят.

• Пациенты с другими вирусными инфекциями не подходят:

  • Известны случаи острого или хронического активного гепатита В или гепатита С.
  • Установлено наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • Предшествующая терапия противоопухолевой вакциной на вирусной основе
  • Получили живую вакцину в течение 28 дней до регистрации
• Субъект, который не желает свести к минимуму воздействие своей крови или других биологических жидкостей на лиц с повышенным риском развития осложнений, вызванных вирусом простого герпеса (ВПГ)-1, таких как лица с ослабленным иммунитетом, лица, у которых установлена ​​ВИЧ-инфекция, беременные женщины или дети в возрасте до 1 года во время лечения талимогеном лагерпарепвеком и в течение 30 дней после последней дозы талимогена лагерпарепвека не подходят.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, активные злокачественные новообразования толстой кишки, требующие системной терапии, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требования к учебе не соответствуют требованиям

• Хотя в исследованиях на животных не наблюдалось влияния на развитие эмбриона и плода, адекватные и хорошо контролируемые исследования талимогена лагерпарепвека у беременных женщин не проводились; кроме того, учитывая высокий риск неблагоприятного воздействия других исследуемых препаратов, включая капецитабин, 5-ФУ, оксалиплатин и облучение, на развитие эмбриона и плода, исследуемое лечение должно быть исключено у следующих пациентов:

  • Субъект женского пола беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть во время исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы талимогена лагерпарепвека.
  • Субъект женского пола детородного возраста, который не желает использовать приемлемый(е) метод(ы) эффективной контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы талимогена лагерпарепвека.
  • Сексуально активные субъекты и их партнеры, не желающие использовать мужские или женские латексные презервативы, чтобы избежать потенциальной передачи вируса во время полового контакта во время лечения и в течение 30 дней после лечения талимогеном лагерпарепвек
• Пациенты, которые не могут глотать пероральные препараты, не имеют права.
• Пациенты с серьезной хирургической процедурой, открытой биопсией или значительным травматическим повреждением в течение 28 дней до начала терапии или ожидаемой необходимостью серьезной хирургической процедуры в ходе исследования, кроме той, которая определена протоколом, не подходят.
• Если пациенту требуется антикоагулянтная терапия во время лечения по протоколу, его следует перевести с варфарина на другой альтернативный антикоагулянт, такой как низкомолекулярный гепарин или пероральные прямые ингибиторы фактора Ха, как это сочтет целесообразным лечащий врач, на период приема капецитабина (должен быть переведен как минимум на за 1 неделю до начала приема капецитабина), чтобы избежать лекарственного взаимодействия варфарина с капецитабином.
• Пациенты с известным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) не подходят для участия в исследовании.
• Пациенты, которые не могут пройти МРТ по какой-либо причине, включая кардиостимуляторы или автоматический имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (AICD), не имеют права.