Talimogene Laherparepvec, Chemotherapie und Strahlentherapie vor der Operation bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Rektumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Zur Dosissteigerung: Patienten müssen A) ein histologisch oder zytologisch bestätigtes tief liegendes (bis zu 6 cm Analrand) rektales Adenokarzinom haben, das für eine Strahlentherapie des Rektumtumors geeignet ist, B) wenn die Behandlung im metastasierten Umfeld palliativ ist, keine zusätzlichen Anforderungen für Tumorgröße oder Knotenbeteiligung sind erforderlich; C) Wenn die Behandlung im neoadjuvanten Rahmen erfolgt, muss es sich bei dem Tumor AUCH um einen lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom mit hohem Risiko handeln, definiert als T3-4, N+, und/oder bei dem das Risiko für einen positiven radialen Rand besteht (wie vom Chirurgen bestimmt).
• Zur Dosiserweiterung: Die Patienten müssen A) ein histologisch oder zytologisch bestätigtes rektales Adenokarzinom haben, das für eine Strahlentherapie des Rektumtumors in Frage kommt, unabhängig von der Lage vom Analrand aus, B) wenn die Behandlung im metastasierten Umfeld palliativ ist, keine zusätzlichen Anforderungen an die Tumorgröße oder Knotenbeteiligung wird gebraucht; C) Wenn die Behandlung im neoadjuvanten Rahmen erfolgt, muss es sich bei dem Tumor AUCH um einen lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom mit hohem Risiko handeln, definiert als T3-4, N+, und/oder bei dem das Risiko für einen positiven radialen Rand besteht (wie vom Chirurgen bestimmt).
• Alter >= 18 Jahre. Denn zur Anwendung von Talimogen Laherparepvec in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten < 18 Jahren liegen derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen vor
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000 x 10^9 /L
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin < 3 mg/DL haben kann)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionelle ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) =< 1,5 x institutionell, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie (wenn der Proband eine Antikoagulanzientherapie erhält, PT und aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen)
• Die Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterschrieben haben, aus der hervorgeht, dass sie sich des Untersuchungscharakters der Studie bewusst sind und sich darüber im Klaren sind, dass die Teilnahme freiwillig ist. Patienten müssen über ihre weiteren Behandlungsmöglichkeiten aufgeklärt werden
• Talimogen laherparepvec sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika, einschließlich Bestrahlung und Capecitabin, können bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. Unter Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) versteht man jede Frau, bei der eine Menarche aufgetreten ist und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat oder die sich nicht in der Postmenopause befindet. Die Menopause wird klinisch als 12-monatige Amenorrhoe bei einer Frau über 45 definiert, sofern keine anderen biologischen oder physiologischen Ursachen vorliegen. WOCBP und Männer müssen sich bereit erklären, vor Studienbeginn, während der Studienteilnahme und für vier Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und zustimmen, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von < 4 Wochen eine Strahlentherapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Verwendung anderer Prüfpräparate, chemotherapeutischer oder zielgerichteter Arzneimittel innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist; mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis Talimogen Laherparepvec und während der Studie ist nicht förderfähig
• Patienten, die zuvor mit Talimogen Laherparepvec, einem anderen onkolytischen Virus oder einer Beckenbestrahlung behandelt wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannten Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) sind nicht teilnahmeberechtigt; Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen einer Neubildung oder Vergrößerung des Gehirns vorliegen Metastasen
• Patienten mit einer bekannten sofortigen oder verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Talimogen Laherparepvec oder einem seiner Bestandteile, Capecitabin, Fluorouracil (5-FU) und/oder Oxaliplatin, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Autoimmunerkrankung (z. B. Pneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder andere); oder Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte (d. h. Verwendung von Kortikosteroiden, Immunsuppressiva oder biologischen Wirkstoffen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen) innerhalb von 2 Monaten nach der Einschreibung sind nicht teilnahmeberechtigt; (Eine Ersatztherapie [z. B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz] gilt nicht als Form der systemischen Behandlung von Autoimmunerkrankungen.)

• Patienten mit Anzeichen einer klinisch signifikanten Immunsuppression wie den folgenden sind nicht teilnahmeberechtigt:

  • Primärer Immundefizienzzustand wie eine schwere kombinierte Immundefizienzerkrankung
  • Gleichzeitige opportunistische Infektion
  • Erhalt einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung
• Patienten mit aktiven herpetischen Hautläsionen oder früheren Komplikationen einer herpetischen Infektion (z. B. herpetische Keratitis oder Enzephalitis) sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit Virusinfektionen, die eine intermittierende oder chronische systemische (intravenöse oder orale) Behandlung mit einem Antiherpetikum (z. B. Aciclovir) außer der intermittierenden topischen Anwendung erfordern, sind nicht zugelassen

• Patienten mit anderen Virusinfektionen sind von der Teilnahme ausgeschlossen:

  • Es ist bekannt, dass Sie an einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion leiden
  • Es ist bekannt, dass Sie an einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden
  • Vorherige Therapie mit virusbasiertem Tumorimpfstoff
  • Sie haben innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung einen Lebendimpfstoff erhalten
• Person, die nicht bereit ist, den Kontakt mit ihrem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten gegenüber Personen zu minimieren, bei denen ein höheres Risiko für durch das Herpes-simplex-Virus (HSV)-1 verursachte Komplikationen besteht, wie z. B. immunsupprimierte Personen, Personen mit bekannter HIV-Infektion, schwangere Frauen usw Kinder unter 1 Jahr, während der Behandlung mit Talimogen Laherparepvec und bis 30 Tage nach der letzten Dosis Talimogen Laherparepvec sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive, nicht kolorektale Malignome, die eine systemische Therapie erfordern, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden Studienleistungen sind nicht förderfähig

• Obwohl in Tierversuchen keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet wurden, wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit Talimogen Laherparepvec bei schwangeren Frauen durchgeführt; Darüber hinaus muss die Studienbehandlung aufgrund des hohen Risikos schädlicher Auswirkungen anderer Studienwirkstoffe, einschließlich Capecitabin, 5-FU, Oxaliplatin und Strahlung auf die embryofetale Entwicklung, bei folgenden Patienten ausgeschlossen werden:

  • Die weibliche Testperson ist schwanger oder stillt oder plant, während der Studienbehandlung und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis von Talimogen Laherparepvec schwanger zu werden
  • Weibliches Subjekt im gebärfähigen Alter, das nicht bereit ist, akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung während der Studienbehandlung und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis von Talimogen Laherparepvec anzuwenden
  • Sexuell aktive Probanden und ihre Partner, die nicht bereit sind, Latexkondome für Männer oder Frauen zu verwenden, um eine mögliche Virusübertragung während des sexuellen Kontakts während der Behandlung und innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mit Talimogen Laherparepvec zu vermeiden
• Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit einem größeren chirurgischen Eingriff, einer offenen Biopsie oder einer erheblichen traumatischen Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Therapie oder der Erwartung, dass im Verlauf der Studie ein größerer chirurgischer Eingriff erforderlich sein wird, der nicht im Protokoll festgelegt ist, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Wenn Patienten während der Behandlung eine Antikoagulation benötigen, sollten sie von Warfarin auf ein anderes alternatives Antikoagulans wie Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder orale direkte Faktor-Xa-Inhibitoren umgestellt werden, je nachdem, wie es der behandelnde Arzt für die Dauer der Capecitabin-Therapie für angemessen erachtet (muss mindestens umgestellt werden). 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Capecitabin), um Wechselwirkungen zwischen Warfarin und Capecitabin zu vermeiden
• Patienten mit einem bekannten Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten, die aus irgendeinem Grund, einschließlich Herzschrittmachern oder automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren (AICD), keine MRT-Untersuchungen durchführen können, sind nicht teilnahmeberechtigt