Talimogen Laherparepvec, chemioterapia i radioterapia przed operacją w leczeniu pacjentów z rakiem odbytnicy miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Zwiększenie dawki: Pacjenci muszą mieć A) potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nisko położonego (do 6 cm od brzegu odbytu) gruczolakoraka odbytnicy kwalifikującego się do radioterapii guza odbytnicy, B) jeśli leczenie paliatywne w przypadku przerzutów nie wymaga dodatkowych potrzebny jest rozmiar guza lub zajęcie węzłów chłonnych; C) jeśli leczenie odbywa się w trybie neoadjuwantowym, guz musi RÓWNIEŻ być rakiem odbytnicy miejscowo zaawansowanym wysokiego ryzyka, zdefiniowanym jako T3-4, N+ i/lub z ryzykiem dodatniego marginesu kości promieniowej (zgodnie z oceną chirurga)
• W celu zwiększenia dawki: Pacjenci muszą mieć A) potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka odbytnicy kwalifikującego się do radioterapii guza odbytnicy niezależnie od lokalizacji od brzegu odbytu, B) jeśli leczenie paliatywne w przypadku przerzutów nie ma dodatkowych wymagań co do wielkości guza lub zajęcia węzłów chłonnych jest potrzebne; C) jeśli leczenie odbywa się w trybie neoadjuwantowym, guz musi RÓWNIEŻ być rakiem odbytnicy miejscowo zaawansowanym wysokiego ryzyka, zdefiniowanym jako T3-4, N+ i/lub z ryzykiem dodatniego marginesu kości promieniowej (zgodnie z oceną chirurga)
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczące stosowania talimogenu laherparepwek w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów w wieku < 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki >= 100 000 x 10^9 /L
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3 mg/DL)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x ULN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min LUB klirens kreatyniny w dobowej zbiórce moczu >= 50 ml/min
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) =< 1,5 x w placówce, chyba że pacjent jest leczony przeciwzakrzepowo (jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, PT i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT] musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów)
• Pacjenci muszą mieć podpisaną świadomą zgodę wskazującą, że są świadomi badawczego charakteru badania i są świadomi, że udział w nim jest dobrowolny; pacjentów należy poinformować o innych możliwościach leczenia
• Talimogen laherparepwek, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, w tym radioterapia i kapecytabina, mogą powodować uszkodzenie płodu, jeśli są podawane kobiecie w ciąży; kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie; menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych; WOCBP i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w trakcie udziału w badaniu i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku; WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed włączeniem do badania i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu < 4 tygodni, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia, nie kwalifikują się
• Stosowanie innych leków eksperymentalnych, chemioterapeutycznych lub celowanych w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z co najmniej 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających pierwszą dawkę talimogenu laherparepwek oraz w trakcie badania nie kwalifikuje się
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni talimogenem laherparepwek, jakimkolwiek innym wirusem onkolitycznym lub radioterapią miednicy, nie kwalifikują się
• Pacjenci ze znanymi aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie kwalifikują się; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzuty
• Pacjenci ze znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcją nadwrażliwości lub idiosynkrazją na talimogen laherparepwek lub którykolwiek z jego składników, kapecytabinę, fluorouracyl (5-FU) i/lub oksaliplatynę nie kwalifikują się
• Pacjenci z historią lub objawami czynnej choroby autoimmunologicznej (np. zapalenie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń lub inne); lub historia aktywnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. stosowanie kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych lub środków biologicznych stosowanych w leczeniu chorób autoimmunologicznych) w ciągu 2 miesięcy od rejestracji nie kwalifikuje się; (terapia zastępcza [np. tyroksyna na niedoczynność tarczycy, insulina na cukrzycę lub fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza na niedoczynność nadnerczy lub przysadki mózgowej] nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego chorób autoimmunologicznych)

• Pacjenci z objawami klinicznie istotnej immunosupresji, takimi jak:

  • Pierwotny stan niedoboru odporności, taki jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności
  • Jednoczesna infekcja oportunistyczna
  • Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (> 2 tygodnie), w tym doustnych dawek steroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem
• Pacjenci z aktywnymi opryszczkowymi zmianami skórnymi lub wcześniejszymi powikłaniami zakażenia opryszczkowego (np. opryszczkowe zapalenie rogówki lub zapalenie mózgu) nie kwalifikują się
• Pacjenci z infekcjami wirusowymi wymagającymi przerywanego lub przewlekłego leczenia ogólnoustrojowego (dożylnego lub doustnego) lekiem przeciwopryszczkowym (np. acyklowirem), innym niż okresowe stosowanie miejscowe, nie kwalifikują się

• Pacjenci z innymi infekcjami wirusowymi nie kwalifikują się:

  • Wiadomo, że ma ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
  • Wiadomo, że ma zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  • Wcześniejsza terapia wirusową szczepionką przeciwnowotworową
  • Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Pacjent, który nie chce zminimalizować narażenia swoją krwią lub innymi płynami ustrojowymi na osoby, które są bardziej narażone na powikłania wywołane wirusem opryszczki pospolitej (HSV)-1, takie jak osoby z obniżoną odpornością, osoby zakażone wirusem HIV, kobiety w ciąży lub dzieci w wieku poniżej 1 roku, w trakcie leczenia talimogenem laherparepwek i przez 30 dni po ostatniej dawce talimogenu laherparepwek nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowanymi chorobami współistniejącymi, w tym między innymi z czynnymi nowotworami niezwiązanymi z jelitem grubym i odbytnicy wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego, trwającą lub czynną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają przestrzeganie zaleceń wymagania dotyczące studiów są niekwalifikowalne

• Chociaż w badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu, nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań talimogenu laherparepwek u kobiet w ciąży; ponadto, biorąc pod uwagę wysokie ryzyko szkodliwego wpływu innych badanych leków, w tym kapecytabiny, 5-FU, oksaliplatyny i promieniowania na rozwój zarodka i płodu, badany lek należy wykluczyć u następujących pacjentów:

  • Pacjentka jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki talimogenu laherparepwek
  • Kobieta w wieku rozrodczym, która nie chce stosować akceptowalnych metod skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki talimogenu laherparepwek
  • Osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy, którzy nie chcą używać męskich lub żeńskich prezerwatyw lateksowych w celu uniknięcia potencjalnego przeniesienia wirusa podczas kontaktów seksualnych podczas leczenia i w ciągu 30 dni po leczeniu talimogenem laherparepvec
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków doustnych, nie kwalifikują się
• Pacjenci po dużym zabiegu chirurgicznym, otwartej biopsji lub istotnym urazie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii lub przewidywana potrzeba przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż określony w protokole nie kwalifikują się
• Jeśli pacjenci wymagają leczenia przeciwzakrzepowego podczas stosowania protokołu, należy zmienić leczenie z warfaryny na inny alternatywny lek przeciwzakrzepowy, taki jak heparyna drobnocząsteczkowa lub doustne bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, na czas przyjmowania kapecytabiny (należy zmienić co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem przyjmowania kapecytabiny), aby uniknąć interakcji między lekami warfaryny i kapecytabiny
• Pacjenci ze znanym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy nie mogą uzyskać MRI z jakiegokolwiek powodu, w tym rozrusznika serca lub automatycznego wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (AICD), nie kwalifikują się