Talimogene Laherparepvec, kemoterapi och strålbehandling före operation vid behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad rektalcancer

Inklusionskriterier:

• För dosökning: Patienterna måste ha A) histologiskt eller cytologiskt bekräftat lågt liggande (upp till 6 cm analkant) rektalt adenokarcinom kvalificerat för strålbehandling mot rektaltumör, B) om behandlingen är palliativ i metastaserande miljö, inga ytterligare krav för tumörstorlek eller nodal involvering behövs; C) om behandlingen är i neoadjuvant miljö, måste tumören ÄVEN vara lokalt avancerad ändtarmscancer med hög risk definierad som T3-4, N+ och/eller risk för en positiv radiell marginal (enligt kirurgen bestämt)
• För dosexpansion: Patienter måste ha A) histologiskt eller cytologiskt bekräftat rektalt adenokarcinom kvalificerat för strålbehandling mot rektaltumör oavsett lokalisering från analkanten, B) om behandlingen är palliativ i metastaserande miljö, inga ytterligare krav på tumörstorlek eller nodal involvering behövs; C) om behandlingen är i neoadjuvant miljö, måste tumören ÄVEN vara lokalt avancerad ändtarmscancer med hög risk definierad som T3-4, N+ och/eller risk för en positiv radiell marginal (enligt kirurgen bestämt)
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av talimogene laherparepvec i kombination med kemoterapi hos patienter < 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplättar >= 100 000 x 10^9 /L
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3 mg/DL)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionell om inte patienten är på antikoagulantbehandling (om patienten får antikoagulantbehandling, PT och aktiverad partiell tromboplastintid [aPTT] måste ligga inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia)
• Patienter måste ha undertecknat informerat samtycke som anger att de är medvetna om studiens undersökningskaraktär och är medvetna om att deltagandet är frivilligt; patienter måste göras medvetna om sina andra behandlingsalternativ
• Talimogene laherparepvec, såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie, inklusive strålning och capecitabin, kan orsaka fosterskador när de administreras till en gravid kvinna; kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarche och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal; klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker; WOCBP och män måste komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under studiedeltagandet och i fyra månader efter den sista dosen av läkemedlet; WOCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före inskrivningen och samtycka till att använda effektiv preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått strålbehandling inom < 4 veckor är inte behöriga
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1) förutom alopeci är inte berättigade
• Användning av andra prövningsläkemedel, kemoterapeutiska eller riktade läkemedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast; med minst 14 dagar från den sista dosen) före den första dosen av talimogen laherparepvec och under studien är inte berättigade
• Patienter som tidigare har behandlats med talimogene laherparepvec, något annat onkolytiskt virus eller bäckenstrålning är inte berättigade
• Patienter med kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) är inte berättigade; försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser
• Patienter med en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egenart mot talimogene laherparepvec eller någon av dess komponenter, capecitabin, fluorouracil (5-FU) och/eller oxaliplatin är inte berättigade
• Patienter med en historia eller tecken på aktiv autoimmun sjukdom (t.ex. pneumonit, glomerulonefrit, vaskulit eller annat); eller tidigare aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling (d.v.s. användning av kortikosteroider, immunsuppressiva läkemedel eller biologiska medel som används för behandling av autoimmuna sjukdomar) inom 2 månader efter inskrivningen är inte kvalificerade; (ersättningsterapi [t.ex. tyroxin för hypotyreos, insulin för diabetes eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens] anses inte vara en form av systemisk behandling för autoimmun sjukdom)

• Patienter med tecken på kliniskt signifikant immunsuppression såsom följande är inte berättigade:

  • Primärt immunbristtillstånd såsom svår kombinerad immunbristsjukdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 veckor) inklusive orala steroiddoser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande inom 2 månader före inskrivning
• Patienter med aktiva herpetiska hudskador eller tidigare komplikationer av herpetisk infektion (t.ex. herpetisk keratit eller encefalit) är inte berättigade
• Patienter med virusinfektioner som kräver intermittent eller kronisk systemisk (intravenös eller oral) behandling med ett antiherpetiskt läkemedel (t.ex. acyklovir), annat än intermittent topikal användning är inte kvalificerade

• Patienter med andra virusinfektioner är inte berättigade:

  • Känd för att ha akut eller kronisk aktiv hepatit B- eller hepatit C-infektion
  • Känd för att ha infektion med humant immunbristvirus (HIV).
  • Tidigare behandling med virusbaserat tumörvaccin
  • Fick levande vaccin inom 28 dagar före inskrivning
• Försöksperson som inte är villig att minimera exponeringen med sitt blod eller andra kroppsvätskor för individer som löper högre risk för komplikationer inducerade av herpes simplexvirus (HSV)-1 såsom immunsupprimerade individer, individer som är kända för att ha HIV-infektion, gravida kvinnor eller barn under 1 år, under behandling med talimogene laherparepvec och upp till 30 dagar efter den sista dosen av talimogene laherparepvec är inte berättigade
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, aktiva, icke-kolorektala maligniteter som kräver systemisk terapi, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav är inte behöriga

• Även om inga effekter på embryo-fosterutveckling har observerats i djurstudier, har adekvata och välkontrollerade studier med talimogene laherparepvec inte utförts på gravida kvinnor; Dessutom, med tanke på den höga risken för skadliga effekter av andra studiemedel inklusive capecitabin, 5-FU, oxaliplatin och strålning på embryo-fosterutveckling, måste studiebehandlingen uteslutas hos följande patienter:

  • Kvinnlig försöksperson är gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid under studiebehandlingen och upp till 4 månader efter den sista dosen av talimogene laherparepvec
  • Kvinnlig försöksperson i fertil ålder som är ovillig att använda acceptabla metoder för effektiva preventivmedel under studiebehandlingen och upp till 4 månader efter den sista dosen av talimogene laherparepvec
  • Sexuellt aktiva försökspersoner och deras partners som inte vill använda latexkondom för män eller kvinnor för att undvika potentiell virusöverföring under sexuell kontakt under behandling och inom 30 dagar efter behandling med talimogene laherparepvec
• Patienter som inte kan svälja orala mediciner är inte berättigade
• Patienter med ett större kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före behandlingsstart, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång än det som definieras av protokollet är inte berättigade
• Om patienter behöver antikoagulering under protokollet, bör de bytas från warfarin till ett annat alternativt antikoagulant såsom lågmolekylärt heparin eller orala direkta faktor Xa-hämmare som bedöms lämpligt av den behandlande läkaren under den tid de är på capecitabin (måste bytas ut minst 1 vecka före start av capecitabin) för att undvika läkemedelsinteraktion mellan warfarin och capecitabin
• Patienter med en känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-brist är inte berättigade
• Patienter som inte kan få MRI av någon anledning, inklusive pacemaker eller automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD) är inte berättigade