Talimogene Laherparepvec, chemioterapia e radioterapia prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Per l'aumento della dose: i pazienti devono avere A) adenocarcinoma del retto basso (fino a 6 cm di margine anale) confermato istologicamente o citologicamente idoneo alla radioterapia del tumore del retto, B) se il trattamento è palliativo nel contesto metastatico, nessun requisito aggiuntivo per è necessaria la dimensione del tumore o il coinvolgimento linfonodale; C) se il trattamento è in ambito neoadiuvante, il tumore deve essere ANCHE carcinoma del retto localmente avanzato ad alto rischio definito come T3-4, N+ e/o a rischio di margine radiale positivo (come determinato dal chirurgo)
• Per l'espansione della dose: i pazienti devono avere A) adenocarcinoma rettale confermato istologicamente o citologicamente idoneo alla radioterapia al tumore rettale indipendentemente dalla posizione dal bordo anale, B) se il trattamento è palliativo nel contesto metastatico, nessun requisito aggiuntivo per le dimensioni del tumore o il coinvolgimento linfonodale è necessario; C) se il trattamento è in ambito neoadiuvante, il tumore deve essere ANCHE carcinoma del retto localmente avanzato ad alto rischio definito come T3-4, N+ e/o a rischio di margine radiale positivo (come determinato dal chirurgo)
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di talimogene laherparepvec in combinazione con la chemioterapia in pazienti di età < 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100.000 x 10^9 /L
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3 mg/DL)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x istituzionale a meno che il soggetto non sia in terapia anticoagulante (se il soggetto sta ricevendo terapia anticoagulante, PT e tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT] deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti)
• I pazienti devono aver firmato il consenso informato indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale dello studio e sono consapevoli che la partecipazione è volontaria; i pazienti devono essere informati delle loro altre opzioni di trattamento
• Talimogene laherparepvec, così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio, comprese le radiazioni e la capecitabina, possono causare danni al feto se somministrati a una donna incinta; si definisce donna in età fertile (WOCBP) qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ooforectomia bilaterale) o che non sia in postmenopausa; la menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche; WOCBP e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco; Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento e accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti sottoposti a radioterapia entro <4 settimane non sono idonei
• I pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1) eccetto l'alopecia non sono ammissibili
• L'uso di altri farmaci sperimentali, chemioterapici o mirati entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) prima della prima dose di talimogene laherparepvec e durante lo studio non è ammissibile
• I pazienti che sono stati precedentemente trattati con talimogene laherparepvec, qualsiasi altro virus oncolitico o radiazioni pelviche non sono idonei
• I pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) non sono ammissibili; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi
• I pazienti con una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a talimogene laherparepvec o a uno qualsiasi dei suoi componenti, capecitabina, fluorouracile (5-FU) e/o oxaliplatino non sono idonei
• Pazienti con anamnesi o evidenza di malattia autoimmune attiva (ad esempio polmonite, glomerulonefrite, vasculite o altro); o storia di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (ad esempio, uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o agenti biologici utilizzati per il trattamento di malattie autoimmuni) entro 2 mesi dall'arruolamento non sono ammissibili; (la terapia sostitutiva [ad esempio, la tiroxina per l'ipotiroidismo, l'insulina per il diabete o la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria] non è considerata una forma di trattamento sistemico per la malattia autoimmune)

• I pazienti con evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come i seguenti non sono idonei:

  • Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave
  • Infezione opportunistica concomitante
  • Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) comprese dosi orali di steroidi> 10 mg / die di prednisone o equivalente entro 2 mesi prima dell'arruolamento
• I pazienti con lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicazioni di infezione erpetica (ad esempio, cheratite erpetica o encefalite) non sono idonei
• I pazienti con infezioni virali che richiedono un trattamento sistemico intermittente o cronico (per via endovenosa o orale) con un farmaco antierpetico (ad es. Aciclovir), diverso dall'uso topico intermittente non sono idonei

• I pazienti con altre infezioni virali non sono ammissibili:

  • Noto per avere un'infezione attiva acuta o cronica da epatite B o epatite C
  • Noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Terapia precedente con vaccino tumorale a base virale
  • Ricevuto vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'arruolamento
• Soggetto che non è disposto a ridurre al minimo l'esposizione con il proprio sangue o altri fluidi corporei a soggetti a rischio più elevato di complicanze indotte dal virus dell'herpes simplex (HSV)-1 come individui immunosoppressi, individui noti per avere l'infezione da HIV, donne incinte o i bambini di età inferiore a 1 anno, durante il trattamento con talimogene laherparepvec e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec non sono idonei
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a, tumori maligni attivi, non colorettali che richiedono una terapia sistemica, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance con i requisiti di studio non sono ammissibili

• Sebbene non siano stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale negli studi sugli animali, non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati con talimogene laherparepvec nelle donne in gravidanza; inoltre, dato l'elevato rischio di effetti dannosi di altri agenti in studio tra cui capecitabina, 5-FU, oxaliplatino e radiazioni sullo sviluppo embrio-fetale, il trattamento in studio deve essere escluso nei seguenti pazienti:

  • La donna è incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza durante il trattamento in studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec
  • Soggetto di sesso femminile in età fertile che non è disposto a utilizzare metodi accettabili di contraccezione efficace durante il trattamento in studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec
  • Soggetti sessualmente attivi e i loro partner non disposti a utilizzare il preservativo in lattice maschile o femminile per evitare la potenziale trasmissione virale durante il contatto sessuale durante il trattamento ed entro 30 giorni dal trattamento con talimogene laherparepvec
• I pazienti che non sono in grado di deglutire i farmaci per via orale non sono idonei
• I pazienti con una procedura chirurgica maggiore, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia o l'anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diversa da quella definita dal protocollo non sono ammissibili
• Se i pazienti necessitano di anticoagulanti durante il protocollo, devono passare dal warfarin a un altro anticoagulante alternativo come l'eparina a basso peso molecolare o gli inibitori orali diretti del fattore Xa come ritenuto appropriato dal medico curante per la durata del trattamento con capecitabina (deve essere cambiato almeno 1 settimana prima di iniziare la capecitabina) per evitare l'interazione farmacologica del warfarin con la capecitabina
• I pazienti con deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) non sono idonei
• I pazienti che non sono in grado di ottenere una risonanza magnetica per qualsiasi motivo, inclusi pacemaker o defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD), non sono idonei