Talimogene Laherparepvec, kjemoterapi og strålebehandling før kirurgi ved behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk rektalkreft

Inklusjonskriterier:

• For doseeskalering: Pasienter må ha A) histologisk eller cytologisk bekreftet lavtliggende (opptil 6 cm analkant) rektal adenokarsinom kvalifisert for strålebehandling mot rektal tumor, B) dersom behandlingen er palliativ i metastatisk setting, ingen tilleggskrav mht. tumorstørrelse eller nodal involvering er nødvendig; C) hvis behandlingen er i neoadjuvant setting, må svulsten OGSÅ være lokalt avansert endetarmskreft med høy risiko definert som T3-4, N+ og/eller med risiko for en positiv radiell margin (som bestemt av kirurgen)
• For doseutvidelse: Pasienter må ha A) histologisk eller cytologisk bekreftet rektal adenokarsinom som er kvalifisert for strålebehandling til rektal svulst uavhengig av lokalisering fra analkanten, B) hvis behandlingen er palliativ i metastatisk setting, ingen tilleggskrav til tumorstørrelse eller nodal involvering trengs; C) hvis behandlingen er i neoadjuvant setting, må svulsten OGSÅ være lokalt avansert endetarmskreft med høy risiko definert som T3-4, N+ og/eller med risiko for en positiv radiell margin (som bestemt av kirurgen)
• Alder >= 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av talimogene laherparepvec i kombinasjon med kjemoterapi hos pasienter < 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 100 000 x 10^9 /L
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som kan ha total bilirubin < 3 mg/DL)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 mL/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 mL/min
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institusjon med mindre pasienten er på antikoagulantbehandling (hvis forsøkspersonen får antikoagulantbehandling, PT og aktivert partiell tromboplastintid [aPTT] må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia)
• Pasienter må ha signert informert samtykke som indikerer at de er klar over undersøkelsens natur, og er klar over at deltakelse er frivillig; Pasienter må gjøres oppmerksomme på sine andre behandlingsalternativer
• Talimogene laherparepvec, så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien, inkludert stråling og capecitabin, kan forårsake fosterskader når det administreres til en gravid kvinne; kvinner i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal; overgangsalder er definert klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker; WOCBP og menn må bli enige om å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studiedeltakelsen og i fire måneder etter siste dose av legemidlet; WOCBP må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før påmelding og samtykke i å bruke effektiv prevensjon gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen; hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har fått strålebehandling innen < 4 uker er ikke kvalifisert
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) bortsett fra alopecia er ikke kvalifiserte
• Bruk av andre utprøvende, kjemoterapeutiske eller målrettede legemidler innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av talimogen laherparepvec og under studien er ikke kvalifisert
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med talimogene laherparepvec, andre onkolytiske virus eller bekkenstråling er ikke kvalifiserte
• Pasienter med kjente metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er ikke kvalifisert; forsøkspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser
• Pasienter med en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller særegenhet overfor talimogene laherparepvec eller noen av dets komponenter, capecitabin, fluorouracil (5-FU) og/eller oksaliplatin er ikke kvalifiserte
• Pasienter med en historie eller tegn på aktiv autoimmun sykdom (f.eks. pneumonitt, glomerulonefritt, vaskulitt eller annet); eller historie med aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling (dvs. bruk av kortikosteroider, immunsuppressive medikamenter eller biologiske midler brukt for behandling av autoimmune sykdommer) innen 2 måneder etter registrering er ikke kvalifisert; (erstatningsterapi [f.eks. tyroksin for hypotyreose, insulin for diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt] regnes ikke som en form for systemisk behandling for autoimmun sykdom)

• Pasienter med bevis på klinisk signifikant immunsuppresjon som følgende er ikke kvalifisert:

  • Primær immunsvikttilstand som alvorlig kombinert immunsviktsykdom
  • Samtidig opportunistisk infeksjon
  • Får systemisk immunsuppressiv terapi (> 2 uker) inkludert orale steroiddoser > 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende innen 2 måneder før påmelding
• Pasienter med aktive herpetiske hudlesjoner eller tidligere komplikasjoner av herpetisk infeksjon (f.eks. herpetisk keratitt eller encefalitt) er ikke kvalifiserte
• Pasienter med virusinfeksjoner som krever intermitterende eller kronisk systemisk (intravenøs eller oral) behandling med et antiherpetisk legemiddel (f.eks. acyclovir), annet enn intermitterende lokal bruk, er ikke kvalifiserte

• Pasienter med andre virusinfeksjoner er ikke kvalifisert:

  • Kjent for å ha akutt eller kronisk aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon
  • Kjent å ha infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
  • Tidligere behandling med virusbasert tumorvaksine
  • Fikk levende vaksine innen 28 dager før påmelding
• Person som ikke er villig til å minimere eksponering med hans/hennes blod eller andre kroppsvæsker til personer som har høyere risiko for herpes simplex virus (HSV)-1-induserte komplikasjoner som immunsupprimerte individer, individer kjent for å ha HIV-infeksjon, gravide kvinner, eller barn under 1 år, under behandling med talimogene laherparepvec og til og med 30 dager etter siste dose med talimogene laherparepvec er ikke kvalifiserte
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, aktive, ikke-kolorektale maligniteter som krever systemisk terapi, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav er ikke kvalifisert

• Selv om det ikke er observert noen effekter på embryo-føtal utvikling i dyrestudier, er det ikke utført tilstrekkelige og godt kontrollerte studier med talimogene laherparepvec hos gravide kvinner; i tillegg, gitt den høye risikoen for skadelige effekter av andre studiemidler inkludert kapecitabin, 5-FU, oksaliplatin og stråling på embryo-føtal utvikling, må studiebehandlingen utelukkes hos følgende pasienter:

  • Kvinnelig forsøksperson er gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid under studiebehandling og gjennom 4 måneder etter siste dose med talimogene laherparepvec
  • Kvinne i fertil alder som ikke er villig til å bruke akseptable metoder for effektiv prevensjon under studiebehandling og gjennom 4 måneder etter siste dose med talimogene laherparepvec
  • Seksuelt aktive forsøkspersoner og deres partnere er uvillige til å bruke latekskondomer for menn eller kvinner for å unngå potensiell virusoverføring under seksuell kontakt under behandling og innen 30 dager etter behandling med talimogene laherparepvec
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge orale medisiner er ikke kvalifisert
• Pasienter med en større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av terapi, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien annet enn det som er definert av protokollen, er ikke kvalifiserte
• Hvis pasienter trenger antikoagulasjon mens de er på protokollen, bør de byttes fra warfarin til et annet alternativt antikoagulasjonsmiddel som lavmolekylært heparin eller orale direkte faktor Xa-hemmere som anses hensiktsmessig av den behandlende legen så lenge de er på capecitabin (må byttes minst 1 uke før start med capecitabin) for å unngå legemiddelinteraksjon mellom warfarin og kapecitabin
• Pasienter med kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel er ikke kvalifisert
• Pasienter som ikke er i stand til å få MR-er av en eller annen grunn, inkludert pacemakere eller automatisk implanterbar kardioverter-defibrillator (AICD) er ikke kvalifiserte