Talimogene Laherparepvec、化疗和放疗治疗局部晚期或转移性直肠癌患者的术前治疗

纳入标准：

• 对于剂量递增：患者必须具有 A) 经组织学或细胞学证实的低位（肛缘达 6 厘米）直肠腺癌，适合对直肠肿瘤进行放射治疗，B) 如果治疗在转移性情况下是姑息性的，则对需要肿瘤大小或淋巴结受累； C) 如果治疗是在新辅助治疗中，肿瘤还必须是高风险的局部晚期直肠癌，定义为 T3-4、N+ 和/或有径向切缘阳性的风险（由外科医生确定）
• 对于剂量扩展：患者必须具有 A) 经组织学或细胞学证实的直肠腺癌，适合对直肠肿瘤进行放射治疗，无论距肛缘的位置如何，B) 如果治疗在转移情况下是姑息性的，则对肿瘤大小或淋巴结受累没有额外要求是需要的； C) 如果治疗是在新辅助治疗中，肿瘤还必须是高风险的局部晚期直肠癌，定义为 T3-4、N+ 和/或有径向切缘阳性的风险（由外科医生确定）
• 年龄 >= 18 岁。 因为目前没有关于 talimogene laherparepvec 联合化疗用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9 /L
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血小板 >= 100,000 x 10^9 /L
• 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素可能 < 3 mg/DL）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 机构 ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）>= 50 mL/min 或 24 小时尿肌酐清除率 >= 50 mL/min
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x 机构，除非受试者正在接受抗凝治疗（如果受试者正在接受抗凝治疗、PT 和活化的部分凝血活酶时间 [aPTT]必须在预期使用抗凝剂的治疗范围内）
• 患者必须签署知情同意书，表明他们了解该研究的研究性质，并了解参与是自愿的；必须让患者了解他们的其他治疗选择
• Talimogene laherparepvec 以及本试验中使用的其他治疗药物，包括放疗和卡培他滨，在给孕妇服用时可能会造成胎儿伤害；有生育能力的女性 (WOCBP) 被定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性；绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月； WOCBP 和男性必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及最后一次服药后的四个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）； WOCBP 必须在入组前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验，并同意在整个治疗期间和最后一剂研究治疗后的 4 个月内使用有效的避孕措施；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在 < 4 周内接受过放疗的患者不符合资格
• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者，脱发除外
• 在第一次给予 talimogene laherparepvec 之前和研究期间，在 28 天内（或五个半衰期，以较短者为准；从最后一次给药起至少 14 天）内使用其他研究、化疗或靶向药物是不合格的
• 以前接受过 talimogene laherparepvec、任何其他溶瘤病毒或盆腔放疗的患者不符合资格
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移的患者不符合资格；先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移瘤
• 已知对 talimogene laherparepvec 或其任何成分、卡培他滨、氟尿嘧啶 (5-FU) 和/或奥沙利铂有速发型或迟发型超敏反应或异质性的患者不符合资格
• 有活动性自身免疫性疾病（例如肺炎、肾小球肾炎、血管炎或其他）病史或证据的患者；或在入学后 2 个月内有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病史（即使用皮质类固醇、免疫抑制药物或用于治疗自身免疫性疾病的生物制剂）不符合资格； （替代疗法[例如甲状腺功能减退症的甲状腺素、糖尿病的胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理皮质类固醇替代疗法]不被视为自身免疫性疾病的全身治疗形式）

• 具有以下临床显着免疫抑制证据的患者不符合资格：

  • 原发性免疫缺陷状态，例如严重的联合免疫缺陷病
  • 并发机会性感染
  • 接受全身免疫抑制治疗（> 2 周），包括在入组前 2 个月内口服类固醇剂量 > 10 mg/天的泼尼松或等效药物
• 患有活动性疱疹性皮肤损伤或疱疹性感染的既往并发症（例如，疱疹性角膜炎或脑炎）的患者不符合资格
• 病毒感染患者需要使用抗疱疹药物（例如阿昔洛韦）进行间歇性或慢性全身性（静脉内或口服）治疗，间歇性局部使用除外

• 患有其他病毒感染的患者不符合资格：

  • 已知患有急性或慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染
  • 已知患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
  • 先前使用基于病毒的肿瘤疫苗进行治疗
  • 入组前 28 天内接种过活疫苗
• 受试者不愿尽量减少其血液或其他体液与单纯疱疹病毒 (HSV)-1 诱发并发症风险较高的个体的接触，例如免疫抑制个体、已知感染 HIV 的个体、孕妇或1 岁以下的儿童，在 talimogene laherparepvec 治疗期间和最后一剂 talimogene laherparepvec 后 30 天内不符合资格
• 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于需要全身治疗的活动性非结直肠恶性肿瘤、持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制依从性的精神疾病/社会情况学习要求不合格

• 虽然在动物研究中未观察到对胚胎胎儿发育的影响，但尚未在孕妇中进行充分和良好对照的 talimogene laherparepvec 研究；此外，鉴于其他研究药物（包括卡培他滨、5-FU、奥沙利铂和放疗）对胚胎-胎儿发育产生不利影响的高风险，必须在以下患者中排除研究治疗：

  • 女性受试者怀孕或哺乳，或计划在研究治疗期间和末次服用 talimogene laherparepvec 后 4 个月内怀孕
  • 有生育能力的女性受试者在研究治疗期间和最后一次 talimogene laherparepvec 给药后 4 个月内不愿使用可接受的有效避孕方法
  • 性活跃的受试者及其伴侣不愿使用男用或女用乳胶避孕套，以避免在治疗期间和接受 talimogene laherparepvec 治疗后 30 天内的性接触期间潜在的病毒传播
• 无法吞咽口服药物的患者不符合资格
• 在开始治疗前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或严重创伤性损伤的患者，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术而不符合方案定义的患者资格
• 如果患者在接受方案时需要抗凝治疗，则在他们服用卡培他滨期间，他们应该从华法林转换为另一种替代抗凝剂，例如低分子肝素或口服直接因子 Xa 抑制剂，如果治疗医师认为合适的话（必须至少转换为开始卡培他滨前 1 周）以避免华法林与卡培他滨的药物相互作用
• 患有已知二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症的患者不符合资格
• 由于起搏器或自动植入式心律转复除颤器 (AICD) 等任何原因无法进行 MRI 检查的患者不符合资格