Talimogene Laherparepvec, kemoterápia és sugárterápia műtét előtt a lokálisan előrehaladott vagy áttétes végbélrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Dózisemeléshez: A betegeknek A) szövettanilag vagy citológiailag igazolt mélyen fekvő (6 cm-es anális szegélyig), végbéldaganatig sugárterápiára alkalmas rektális adenocarcinomával kell rendelkezniük, B) ha a kezelés metasztatikus környezetben palliatív, nincs további követelmény a daganat méretére vagy csomóponti érintettségre van szükség; C) ha a kezelés neoadjuváns környezetben történik, akkor a daganatnak IS T3-4-nek, N+-nak definiált, nagy kockázatú lokálisan előrehaladott végbélráknak IS és/vagy pozitív radiális szegély kockázatának kell lennie (a sebész meghatározása szerint)
• Dózisbővítéshez: A betegeknek A) szövettani vagy citológiailag igazolt rectalis adenocarcinomája van, amely alkalmas sugárkezelésre a végbél daganatig, függetlenül attól, hogy hol helyezkedik el az anális széltől, B) ha a kezelés palliatív a metasztatikus környezetben, nincs további követelmény a tumor méretére vagy a csomópont érintettségére vonatkozóan. szükség van rá; C) ha a kezelés neoadjuváns környezetben történik, akkor a daganatnak IS T3-4-nek, N+-nak definiált, nagy kockázatú lokálisan előrehaladott végbélráknak IS és/vagy pozitív radiális szegély kockázatának kell lennie (a sebész meghatározása szerint)
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a talimogén laherparepvec kemoterápiával kombinált alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy mellékhatásokkal kapcsolatban.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 000 x 10^9 /L
• Szérum bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél a teljes bilirubin értéke < 3 mg/DL)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek
• Szérum kreatinin = < 1,5 mg/dl VAGY számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin clearance >= 50 ml/perc
• A protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és a parciális tromboplasztin idő (PTT) =< 1,5-szerese az intézményi időnek, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap (ha az alany véralvadásgátló kezelést, PT-t és aktivált parciális tromboplasztin időt [aPTT] kap. az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül kell lennie)
• A betegeknek aláírt beleegyező nyilatkozattal kell rendelkezniük, amely jelzi, hogy tudatában van a vizsgálat vizsgálati jellegének, és tudatában van annak, hogy a részvétel önkéntes; a betegeket fel kell hívni a többi kezelési lehetőségre
• A talimogén laherparepvec, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek, beleértve a sugárzást és a kapecitabint, magzati károsodást okozhatnak, ha terhes nőnek adják be; fogamzóképes korú nő (WOCBP) minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (hysterectomia vagy bilaterális oophorectomia), vagy aki nem posztmenopauzás; menopauza klinikailag 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában; A WOCBP-nek és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel alatt és a gyógyszer utolsó adagját követő négy hónapig; A WOCBP-nek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a felvételt megelőző 72 órában, és bele kell egyeznie a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kevesebb mint 4 héten belül részesültek sugárkezelésben, nem jogosultak
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van), kivéve az alopeciát, nem jogosultak
• Más vizsgálati, kemoterápiás vagy célzott gyógyszerek alkalmazása a talimogén laherparepvec első adagját megelőző 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva) nem támogatható
• Azok a betegek, akiket korábban talimogén laherparepveccel, bármilyen más onkolitikus vírussal vagy kismedencei besugárzással kezeltek, nem jogosultak
• Azok a betegek, akiknek ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai vannak, nem alkalmazhatók; korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok
• Azok a betegek, akiknél a talimogén laherparepvekkel vagy bármely összetevőjével, a kapecitabinnal, a fluorouracillal (5-FU) és/vagy az oxaliplatinnal szemben ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakcióban vagy idioszinkráziában szenvednek, nem alkalmazhatók.
• Olyan betegek, akiknek anamnézisében aktív autoimmun betegség (pl. tüdőgyulladás, glomerulonephritis, vasculitis vagy egyéb) szerepel, vagy akiknek bizonyítékai vannak; vagy az anamnézisben szereplő aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést (vagyis kortikoszteroidok, immunszuppresszív gyógyszerek vagy autoimmun betegségek kezelésére használt biológiai szerek alkalmazása) igényelt a felvételt követő 2 hónapon belül, nem támogatható; (a helyettesítő terápia [pl. tiroxin a pajzsmirigy alulműködésére, inzulin cukorbetegségre vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén] nem tekinthető az autoimmun betegségek szisztémás kezelésének)

• Azok a betegek, akiknél klinikailag jelentős immunszuppresszió jellemez, mint például az alábbiak, nem jogosultak:

  • Elsődleges immunhiányos állapot, például súlyos kombinált immunhiányos betegség
  • Egyidejű opportunista fertőzés
  • Szisztémás immunszuppresszív terápia (> 2 hét), beleértve a napi > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű orális szteroid dózisokat a beiratkozást megelőző 2 hónapon belül
• Azok a betegek, akiknek aktív herpetikus bőrelváltozásai vagy a herpeszes fertőzés korábbi szövődményei (pl. herpetikus keratitis vagy encephalitis) szenvednek, nem támogathatók
• Azok a vírusfertőzésben szenvedő betegek, akiknél időszakos vagy krónikus szisztémás (intravénás vagy orális) antiherpetikus gyógyszerrel (pl. acyclovir) végzett kezelést igényelnek, az időszakos helyi alkalmazás kivételével

• Más vírusfertőzésben szenvedő betegek nem jogosultak:

  • Ismert, hogy akut vagy krónikus aktív hepatitis B vagy hepatitis C fertőzésben szenved
  • Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben szenved
  • Előzetes terápia vírusalapú daganat elleni vakcinával
  • Élő vakcinát kapott a beiratkozás előtt 28 napon belül
• Az alany, aki nem hajlandó minimálisra csökkenteni a vérével vagy más testnedveivel olyan személyek expozícióját, akiknél nagyobb a herpes simplex vírus (HSV)-1 által kiváltott szövődmények kockázata, például immunszupprimált egyének, HIV-fertőzött személyek, terhes nők, vagy 1 évesnél fiatalabb gyermekek a talimogén laherparepvec kezelés alatt és a talimogén laherparepvec utolsó adagját követő 30 napig nem jogosultak
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan, szisztémás terápiát igénylő aktív, nem vastagbél- és végbélrákban szenvedő betegek, folyamatban lévő vagy aktív fertőzések, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívritmuszavar vagy pszichiátriai betegség/társas helyzet, amely korlátozza az előírások betartását. tanulmányi követelmények nem támogathatók

• Bár állatkísérletekben nem figyeltek meg az embrió-magzat fejlődésére gyakorolt ​​hatást, a talimogén laherparepvec-kel nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat terhes nőkön; emellett, tekintettel az egyéb vizsgálati szerek, köztük a kapecitabin, az 5-FU, az oxaliplatin és a sugárzás embrió-magzati fejlődésre gyakorolt ​​káros hatásainak magas kockázatára, a vizsgálati kezelést ki kell zárni a következő betegeknél:

  • Női alany terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez a vizsgálati kezelés alatt és a talimogén laherparepvec utolsó adagját követő 4 hónapon belül
  • Fogamzóképes nő, aki nem hajlandó elfogadható hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálati kezelés alatt és a talimogén laherparepvec utolsó adagját követő 4 hónapig
  • Szexuálisan aktív alanyok és partnereik, akik nem hajlandóak férfi vagy női latex óvszert használni, hogy elkerüljék a lehetséges vírusátvitelt a szexuális érintkezés során a kezelés alatt és a talimogén laherparepvec kezelést követő 30 napon belül
• Azok a betegek, akik nem képesek lenyelni az orális gyógyszereket, nem jogosultak erre
• Nem támogathatók azok a betegek, akiknél a terápia megkezdése előtt 28 napon belül jelentős műtéti beavatkozáson, nyílt biopszián vagy jelentős traumás sérülésen esett át, vagy a vizsgálat során várhatóan jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség a protokollban meghatározottaktól eltérően.
• Ha a betegeknek véralvadásgátló kezelésre van szükségük a protokoll alatt, akkor warfarinról egy másik alternatív véralvadásgátlóra kell átállítani, például kis molekulatömegű heparinra vagy orális direkt Xa faktor inhibitorokra, a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt, a kapecitabin kezelés időtartama alatt (legalább át kell állítani 1 héttel a kapecitabin-kezelés megkezdése előtt), hogy elkerüljék a warfarin és a kapecitabin közötti gyógyszerkölcsönhatást.
• Az ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiányban szenvedő betegek nem jogosultak
• Azok a betegek, akik valamilyen okból nem kaphatnak MRI-t, beleértve a pacemakert vagy az automatikus beültethető kardioverter-defibrillátort (AICD), nem jogosultak erre.