Talimogene Laherparepvec, chemotherapie en bestralingstherapie vóór de operatie bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde rectumkanker

Inclusiecriteria:

• Voor dosisverhoging: Patiënten moeten A) histologisch of cytologisch bevestigd laagliggend (tot 6 cm anale rand) rectaal adenocarcinoom hebben dat in aanmerking komt voor radiotherapie van de rectumtumor, B) als de behandeling palliatief is in de gemetastaseerde setting, geen aanvullende vereisten voor tumorgrootte of nodale betrokkenheid is nodig; C) als de behandeling in de neoadjuvante setting is, moet de tumor OOK een lokaal gevorderde endeldarmkanker met een hoog risico zijn, gedefinieerd als T3-4, N+, en/of risico lopen op een positieve radiale marge (zoals bepaald door de chirurg)
• Voor dosisuitbreiding: Patiënten moeten A) histologisch of cytologisch bevestigd rectaal adenocarcinoom hebben dat in aanmerking komt voor bestraling van de rectale tumor, ongeacht de locatie vanaf de anale rand, B) als de behandeling palliatief is in de gemetastaseerde setting, geen aanvullende vereisten voor tumorgrootte of nodale betrokkenheid is nodig; C) als de behandeling in de neoadjuvante setting is, moet de tumor OOK een lokaal gevorderde endeldarmkanker met een hoog risico zijn, gedefinieerd als T3-4, N+, en/of risico lopen op een positieve radiale marge (zoals bepaald door de chirurg)
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van talimogene laherparepvec in combinatie met chemotherapie bij patiënten < 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100.000 x 10^9 /L
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3 mg/DL kunnen hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x institutioneel tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt (als de proefpersoon antistollingstherapie, PT en geactiveerde partiële tromboplastinetijd [aPTT] krijgt) moet binnen therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia zijn)
• Patiënten moeten een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend waarin staat dat ze op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van het onderzoek en dat deelname vrijwillig is; patiënten moeten op de hoogte worden gebracht van hun andere behandelingsopties
• Talimogene laherparepvec, evenals andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt, waaronder bestraling en capecitabine, kunnen schade toebrengen aan de foetus wanneer ze worden toegediend aan een zwangere vrouw; vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is; menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken; WOCBP en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende vier maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel; WOCBP moet binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen < 4 weken bestraald zijn, komen niet in aanmerking
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), behalve alopecia, komen niet in aanmerking
• Gebruik van andere experimentele, chemotherapeutische of gerichte geneesmiddelen binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis talimogene laherparepvec en tijdens het onderzoek komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder zijn behandeld met talimogene laherparepvec, een ander oncolytisch virus of bekkenbestraling komen niet in aanmerking
• Patiënten met bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen niet in aanmerking; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen
• Patiënten met een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid op talimogene laherparepvec of een van de bestanddelen ervan, capecitabine, fluorouracil (5-FU) en/of oxaliplatine komen niet in aanmerking.
• Patiënten met een voorgeschiedenis of bewijs van actieve auto-immuunziekte (bijv. pneumonitis, glomerulonefritis, vasculitis of andere); of een voorgeschiedenis van een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was (d.w.z. gebruik van corticosteroïden, immunosuppressiva of biologische middelen die worden gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten) binnen 2 maanden na inschrijving komen niet in aanmerking; (vervangingstherapie [bijv. thyroxine voor hypothyreoïdie, insuline voor diabetes of fysiologische corticosteroïdvervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie] wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling voor auto-immuunziekte)

• Patiënten met bewijs van klinisch significante immunosuppressie zoals de volgende komen niet in aanmerking:

  • Primaire immunodeficiëntietoestand zoals ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte
  • Gelijktijdige opportunistische infectie
  • Systemische immunosuppressieve therapie ontvangen (> 2 weken) inclusief orale steroïdedoses> 10 mg / dag prednison of equivalent binnen 2 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten met actieve herpetische huidlaesies of eerdere complicaties van herpetische infectie (bijv. herpetische keratitis of encefalitis) komen niet in aanmerking
• Patiënten met virale infecties die intermitterende of chronische systemische (intraveneuze of orale) behandeling met een antiherpetisch geneesmiddel (bijv. Aciclovir) vereisen, anders dan intermitterend plaatselijk gebruik, komen niet in aanmerking

• Patiënten met andere virale infecties komen niet in aanmerking:

  • Bekend met acute of chronische actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie
  • Bekend met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
  • Voorafgaande therapie met op virussen gebaseerd tumorvaccin
  • Levend vaccin ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Proefpersoon die niet bereid is de blootstelling met zijn/haar bloed of andere lichaamsvloeistoffen te minimaliseren aan personen die een hoger risico lopen op door herpes simplex-virus (HSV)-1 veroorzaakte complicaties, zoals personen met immunosuppressie, personen waarvan bekend is dat ze een hiv-infectie hebben, zwangere vrouwen of kinderen jonger dan 1 jaar, tijdens de behandeling met talimogene laherparepvec en tot 30 dagen na de laatste dosis talimogene laherparepvec komen niet in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, actieve, niet-colorectale maligniteiten die systemische therapie vereisen, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van studievereisten komen niet in aanmerking

• Hoewel er geen effecten op de ontwikkeling van het embryo en de foetus zijn waargenomen in dierstudies, zijn er geen adequate en goed gecontroleerde studies met talimogene laherparepvec uitgevoerd bij zwangere vrouwen; bovendien moet, gezien het hoge risico op nadelige effecten van andere studiemiddelen, waaronder capecitabine, 5-FU, oxaliplatine en bestraling op de ontwikkeling van het embryo en de foetus, de studiebehandeling worden uitgesloten bij de volgende patiënten:

  • Vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden tijdens de studiebehandeling en tot 4 maanden na de laatste dosis talimogene laherparepvec
  • Vrouwelijke proefpersoon in de vruchtbare leeftijd die niet bereid is om aanvaardbare methode(n) van effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling en tot 4 maanden na de laatste dosis talimogene laherparepvec
  • Seksueel actieve proefpersonen en hun partners die geen mannelijk of vrouwelijk latexcondoom willen gebruiken om mogelijke virale overdracht tijdens seksueel contact tijdens de behandeling en binnen 30 dagen na de behandeling met talimogene laherparepvec te voorkomen
• Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de therapie, of met de verwachting dat er in de loop van het onderzoek een grote chirurgische ingreep nodig is, anders dan gedefinieerd in het protocol, komen niet in aanmerking.
• Als patiënten tijdens het protocol antistolling nodig hebben, moeten ze worden overgeschakeld van warfarine naar een ander alternatief antistollingsmiddel, zoals heparine met laag moleculair gewicht of orale directe factor Xa-remmers, zoals passend geacht door de behandelend arts, voor de duur dat ze capecitabine gebruiken (moet minimaal 1 week voorafgaand aan het starten met capecitabine) om geneesmiddelinteractie van warfarine met capecitabine te voorkomen
• Patiënten met een bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie komen niet in aanmerking
• Patiënten die om welke reden dan ook geen MRI's kunnen krijgen, waaronder pacemakers of automatische implanteerbare cardioverter-defibrillator (AICD), komen niet in aanmerking