Talimogene Laherparepvec, chemoterapie a radiační terapie před operací při léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem rekta

Kritéria pro zařazení:

• Pro eskalaci dávky: Pacienti musí mít A) histologicky nebo cytologicky potvrzený nízko ležící (do 6 cm análního okraje) rektální adenokarcinom způsobilý pro radiační terapii nádoru rekta, B) pokud je léčba paliativní v metastatickém prostředí, nejsou žádné další požadavky na je nutná velikost nádoru nebo postižení uzlin; C) pokud je léčba v neoadjuvantním nastavení, musí být nádor TAKÉ vysoce rizikový lokálně pokročilý karcinom rekta definovaný jako T3-4, N+ a/nebo s rizikem pozitivního radiálního okraje (podle určení chirurga)
• Pro rozšíření dávky: Pacienti musí mít A) histologicky nebo cytologicky potvrzený rektální adenokarcinom způsobilý pro radiační terapii nádoru rekta bez ohledu na lokalizaci od análního okraje, B) pokud je léčba paliativní v metastatickém prostředí, žádné další požadavky na velikost nádoru nebo postižení uzlin je potřeba; C) pokud je léčba v neoadjuvantním nastavení, musí být nádor TAKÉ vysoce rizikový lokálně pokročilý karcinom rekta definovaný jako T3-4, N+ a/nebo s rizikem pozitivního radiálního okraje (podle určení chirurga)
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití talimogenu laherparepvecu v kombinaci s chemoterapií u pacientů ve věku < 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9 /l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 000 x 10^9 /L
• Sérový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3 mg/DL)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x institucionální, pokud subjekt není na antikoagulační léčbě (pokud subjekt dostává antikoagulační terapii, PT a aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT] musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií)
• Pacienti musí mít podepsaný informovaný souhlas, že jsou si vědomi výzkumné povahy studie a jsou si vědomi toho, že účast je dobrovolná; pacienti musí být informováni o svých dalších možnostech léčby
• Talimogen laherparepvec, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii, včetně záření a kapecitabinu, mohou způsobit poškození plodu, když jsou podávány těhotné ženě; ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není po menopauze; menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin; WOCBP a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, během účasti ve studii a po dobu čtyř měsíců po poslední dávce léku; WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zařazením do studie a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během < 4 týdnů, nejsou vhodní
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1), s výjimkou alopecie, nejsou způsobilí
• Užívání jiných hodnocených, chemoterapeutických nebo cílených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou talimogenu laherparepvec a během studie, je nevhodné
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni talimogenem laherparepvecem, jakýmkoli jiným onkolytickým virem nebo ozařováním pánve, nejsou způsobilí
• Pacienti se známými aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS) nejsou vhodní; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy
• Pacienti se známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakcí nebo idiosynkrazií na talimogen laherparepvec nebo kteroukoli z jeho složek, kapecitabin, fluorouracil (5-FU) a/nebo oxaliplatinu nejsou vhodní.
• Pacienti s anamnézou nebo důkazem aktivního autoimunitního onemocnění (např. pneumonitida, glomerulonefritida, vaskulitida nebo jiné); nebo anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (tj. použití kortikosteroidů, imunosupresivních léků nebo biologických činidel používaných k léčbě autoimunitních onemocnění) do 2 měsíců od zařazení do studie nejsou způsobilé; (substituční terapie [např. tyroxin pro hypotyreózu, inzulín pro diabetes nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy] se nepovažuje za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění)

• Pacienti s prokázanou klinicky významnou imunosupresí, jako jsou následující, nejsou způsobilí:

  • Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience
  • Souběžná oportunní infekce
  • Přijímání systémové imunosupresivní léčby (> 2 týdny) včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 2 měsíců před zařazením
• Pacienti s aktivními herpetickými kožními lézemi nebo předchozími komplikacemi herpetické infekce (např. herpetická keratitida nebo encefalitida) nejsou způsobilí
• Pacienti s virovými infekcemi vyžadujícími intermitentní nebo chronickou systémovou (intravenózní nebo perorální) léčbu antiherpetickým lékem (např.

• Pacienti s jinými virovými infekcemi nejsou způsobilí:

  • Je známo, že má akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C
  • Je známo, že má infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
  • Předchozí léčba vakcínou proti nádorům na virové bázi
  • Obdrželi živou vakcínu do 28 dnů před registrací
• Subjekt, který není ochoten minimalizovat expozici svou krví nebo jinými tělesnými tekutinami jedincům, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací vyvolaných virem herpes simplex (HSV)-1, jako jsou imunosuprimovaní jedinci, jedinci, o kterých je známo, že mají infekci HIV, těhotné ženy nebo děti ve věku do 1 roku, během léčby talimogenem laherparepvem a 30 dnů po poslední dávce talimogenu laherparepvec nejsou způsobilé
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, aktivních nekolorektálních malignit vyžadujících systémovou léčbu, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijní požadavky jsou nezpůsobilé

• Ačkoli ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na embryo-fetální vývoj, adekvátní a dobře kontrolované studie s talimogenem laherparepvecem nebyly u těhotných žen provedeny; navíc, vzhledem k vysokému riziku škodlivých účinků jiných studovaných látek včetně kapecitabinu, 5-FU, oxaliplatiny a záření na embryofetální vývoj, musí být studovaná léčba vyloučena u následujících pacientů:

  • Žena je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět během studijní léčby a 4 měsíce po poslední dávce talimogenu laherparepvec
  • Žena ve fertilním věku, která není ochotna používat přijatelnou metodu(y) účinné antikoncepce během studijní léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce talimogenu laherparepvec
  • Sexuálně aktivní subjekty a jejich partneři neochotní používat mužský nebo ženský latexový kondom, aby se vyhnuli potenciálnímu přenosu viru během sexuálního kontaktu během léčby a do 30 dnů po léčbě talimogenem laherparepvecem
• Pacienti, kteří nejsou schopni polykat perorální léky, nejsou způsobilí
• Pacienti s velkým chirurgickým zákrokem, otevřenou biopsií nebo významným traumatickým poraněním během 28 dnů před zahájením léčby nebo s očekáváním potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiným, než je definován protokolem, nejsou způsobilí.
• Pokud pacienti vyžadují antikoagulaci během protokolu, měli by být převedeni z warfarinu na jiné alternativní antikoagulancium, jako je nízkomolekulární heparin nebo perorální přímé inhibitory faktoru Xa, jak to ošetřující lékař považuje za vhodné po dobu léčby kapecitabinem (musí být převedeni minimálně 1 týden před zahájením léčby kapecitabinem), aby se zabránilo lékové interakci warfarinu s kapecitabinem
• Pacienti se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří nemohou z jakéhokoli důvodu, včetně kardiostimulátorů nebo automatického implantabilního kardioverter-defibrilátoru (AICD), získat MRI, nejsou způsobilí.