Talimogene Laherparepvec, quimioterapia e radioterapia antes da cirurgia no tratamento de pacientes com câncer retal localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Para escalonamento de dose: Os pacientes devem ter A) adenocarcinoma retal de localização baixa (até 6 cm de borda anal) confirmado histologicamente ou citologicamente, elegível para radioterapia para tumor retal, B) se o tratamento for paliativo no cenário metastático, sem requisitos adicionais para tamanho do tumor ou envolvimento nodal é necessário; C) se o tratamento for em ambiente neoadjuvante, o tumor TAMBÉM deve ser câncer retal localmente avançado de alto risco definido como T3-4, N+ e/ou com risco de margem radial positiva (conforme determinado pelo cirurgião)
• Para expansão da dose: Os pacientes devem ter A) adenocarcinoma retal confirmado histologicamente ou citologicamente, elegível para radioterapia para tumor retal, independentemente da localização a partir da borda anal, B) se o tratamento for paliativo no cenário metastático, sem requisitos adicionais para o tamanho do tumor ou envolvimento nodal é preciso; C) se o tratamento for em ambiente neoadjuvante, o tumor TAMBÉM deve ser câncer retal localmente avançado de alto risco definido como T3-4, N+ e/ou com risco de margem radial positiva (conforme determinado pelo cirurgião)
• Idade >= 18 anos. Porque atualmente não estão disponíveis dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de talimogene laherparepvec em combinação com quimioterapia em pacientes < 18 anos de idade
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100.000 x 10^9 /L
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3 mg/DL)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x institucional, a menos que o sujeito esteja em terapia anticoagulante (se o sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante, PT e tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT] deve estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes)
• Os pacientes devem ter assinado o consentimento informado indicando que estão cientes da natureza investigativa do estudo e estão cientes de que a participação é voluntária; os pacientes devem estar cientes de suas outras opções de tratamento
• Talimogene laherparepvec, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, incluindo radiação e capecitabina, podem causar danos fetais quando administrados a mulheres grávidas; mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) é definida como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa; a menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas; WOCBP e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por quatro meses após a última dose do medicamento; WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da inscrição e concordar em usar contracepção eficaz durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram radioterapia em menos de 4 semanas não são elegíveis
• Os pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > grau 1), exceto alopecia, não são elegíveis
• A utilização de outros medicamentos experimentais, quimioterapêuticos ou direcionados nos 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for mais curto; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose de talimogene laherparepvec e durante o estudo não é elegível
• Os doentes que foram previamente tratados com talimogene laherparepvec, qualquer outro vírus oncolítico ou radiação pélvica não são elegíveis
• Pacientes com metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) não são elegíveis; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases
• Pacientes com reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a talimogene laherparepvec ou qualquer um de seus componentes, capecitabina, fluorouracil (5-FU) e/ou oxaliplatina são inelegíveis
• Pacientes com histórico ou evidência de doença autoimune ativa (por exemplo, pneumonite, glomerulonefrite, vasculite ou outra); ou história de doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistêmico (ou seja, uso de corticosteróides, drogas imunossupressoras ou agentes biológicos usados ​​para tratamento de doenças autoimunes) dentro de 2 meses após a inscrição são inelegíveis; (terapia de reposição [por exemplo, tiroxina para hipotireoidismo, insulina para diabetes ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária] não é considerada uma forma de tratamento sistêmico para doença autoimune)

• Pacientes com evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como os seguintes, não são elegíveis:

  • Estado de imunodeficiência primária, como doença de imunodeficiência combinada grave
  • Infecção oportunista concomitante
  • Receber terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas), incluindo doses orais de esteróides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 2 meses antes da inscrição
• Pacientes com lesões cutâneas herpéticas ativas ou complicações prévias de infecção herpética (por exemplo, ceratite herpética ou encefalite) são inelegíveis
• Pacientes com infecções virais que requerem tratamento sistêmico intermitente ou crônico (intravenoso ou oral) com um medicamento anti-herpético (por exemplo, aciclovir), além do uso tópico intermitente, não são elegíveis

• Pacientes com outras infecções virais são inelegíveis:

  • Conhecido por ter infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B ou hepatite C
  • Conhecido por ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
  • Terapia prévia com vacina antitumoral de base viral
  • Recebeu vacina viva dentro de 28 dias antes da inscrição
• Sujeito que não deseja minimizar a exposição com seu sangue ou outros fluidos corporais a indivíduos com maior risco de complicações induzidas pelo vírus herpes simplex (HSV)-1, como indivíduos imunossuprimidos, indivíduos com infecção por HIV, mulheres grávidas ou crianças com idade inferior a 1 ano, durante o tratamento com talimogene laherparepvec e até 30 dias após a última dose de talimogene laherparepvec não são elegíveis
• Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não limitado a, malignidades não colorretais ativas que requerem terapia sistêmica, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão a requisitos de estudo são inelegíveis

• Embora não tenham sido observados efeitos no desenvolvimento embriofetal em estudos com animais, não foram realizados estudos adequados e bem controlados com talimogene laherparepvec em mulheres grávidas; além disso, devido ao alto risco de efeitos prejudiciais de outros agentes do estudo, incluindo capecitabina, 5-FU, oxaliplatina e radiação no desenvolvimento embriofetal, o tratamento do estudo deve ser excluído nos seguintes pacientes:

  • Indivíduo do sexo feminino está grávida ou amamentando, ou planeja engravidar durante o tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose de talimogene laherparepvec
  • Indivíduo do sexo feminino em idade fértil que não deseja usar método(s) aceitável(is) de contracepção eficaz durante o tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose de talimogene laherparepvec
  • Indivíduos sexualmente ativos e seus parceiros que não desejam usar preservativos de látex masculinos ou femininos para evitar a transmissão viral potencial durante o contato sexual durante o tratamento e dentro de 30 dias após o tratamento com talimogene laherparepvec
• Pacientes que são incapazes de engolir medicamentos orais são inelegíveis
• Pacientes com um grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da terapia, ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo diferente do definido pelo protocolo são inelegíveis
• Se os pacientes necessitarem de anticoagulação durante o protocolo, eles devem ser trocados da varfarina por outro anticoagulante alternativo, como heparina de baixo peso molecular ou inibidores orais diretos do fator Xa, conforme considerado apropriado pelo médico assistente durante o período em que estiverem tomando capecitabina (devem ser trocados pelo menos 1 semana antes de iniciar capecitabina) para evitar interação medicamentosa da varfarina com capecitabina
• Pacientes com deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD) são inelegíveis
• Pacientes que não conseguem fazer ressonâncias magnéticas por qualquer motivo, incluindo marca-passos ou cardioversor-desfibrilador implantável automático (AICD), não são elegíveis