Talimogene Laherparepvec, kemoterapi og strålebehandling før operation til behandling af patienter med lokalt avanceret eller metastatisk rektalcancer

Inklusionskriterier:

• Til dosisoptrapning: Patienter skal have A) histologisk eller cytologisk bekræftet lavtliggende (op til 6 cm analkant) rektalt adenokarcinom egnet til strålebehandling til rektaltumor, B) hvis behandlingen er palliativ i metastaserende omgivelser, ingen yderligere krav vedr. tumorstørrelse eller nodal involvering er nødvendig; C) hvis behandlingen er i neoadjuverende omgivelser, skal tumoren OGSÅ være lokalt fremskreden endetarmskræft med høj risiko defineret som T3-4, N+ og/eller i risiko for en positiv radial margin (som bestemt af kirurgen)
• For dosisudvidelse: Patienter skal have A) histologisk eller cytologisk bekræftet rektal adenokarcinom, der er kvalificeret til strålebehandling til rektal tumor uanset placering fra anal rand, B) hvis behandlingen er palliativ i metastaserende omgivelser, ingen yderligere krav til tumorstørrelse eller nodal involvering er nødvendig; C) hvis behandlingen er i neoadjuverende omgivelser, skal tumoren OGSÅ være lokalt fremskreden endetarmskræft med høj risiko defineret som T3-4, N+ og/eller i risiko for en positiv radial margin (som bestemt af kirurgen)
• Alder >= 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​talimogene laherparepvec i kombination med kemoterapi hos patienter < 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100.000 x 10^9/L
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som kan have total bilirubin < 3 mg/DL)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin-kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionel, medmindre forsøgspersonen er i antikoagulantbehandling (hvis forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, PT og aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT] skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia)
• Patienter skal have underskrevet informeret samtykke, der angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af undersøgelsen og er klar over, at deltagelse er frivillig; patienter skal gøres opmærksomme på deres øvrige behandlingsmuligheder
• Talimogene laherparepvec, såvel som andre terapeutiske midler anvendt i dette forsøg, herunder stråling og capecitabin, kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde; kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal; overgangsalderen defineres klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager; WOCBP og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, under studiedeltagelsen og i fire måneder efter den sidste dosis af lægemidlet; WOCBP skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før indskrivning og acceptere at bruge effektiv prævention i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået strålebehandling inden for < 4 uger, er ikke egnede
• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) undtagen alopeci er ikke kvalificerede
• Brug af andre forsøgsmedicinske, kemoterapeutiske eller målrettede lægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra den sidste dosis) forud for den første dosis af talimogen laherparepvec og under undersøgelsen er ikke berettiget
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med talimogene laherparepvec, enhver anden onkolytisk virus eller bækkenstråling er ikke kvalificerede
• Patienter med kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) er ikke egnede; forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser
• Patienter med en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for talimogene laherparepvec eller nogen af ​​dets komponenter, capecitabin, fluorouracil (5-FU) og/eller oxaliplatin er ikke kvalificerede
• Patienter med en historie eller tegn på aktiv autoimmun sygdom (f.eks. pneumonitis, glomerulonephritis, vaskulitis eller andet); eller historie med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. brug af kortikosteroider, immunsuppressive lægemidler eller biologiske midler anvendt til behandling af autoimmune sygdomme) inden for 2 måneder efter tilmelding er ikke kvalificerede; (erstatningsterapi [f.eks. thyroxin mod hypothyroidisme, insulin mod diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi mod binyre- eller hypofyseinsufficiens] betragtes ikke som en form for systemisk behandling af autoimmun sygdom)

• Patienter med tegn på klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende er ikke kvalificerede:

  • Primær immundefekt tilstand såsom svær kombineret immundefekt sygdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Modtager systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 2 måneder før indskrivning
• Patienter med aktive herpetiske hudlæsioner eller tidligere komplikationer af herpetisk infektion (f.eks. herpetisk keratitis eller encephalitis) er ikke berettigede
• Patienter med virale infektioner, der kræver intermitterende eller kronisk systemisk (intravenøs eller oral) behandling med et antiherpetisk lægemiddel (f.eks. acyclovir), bortset fra intermitterende topisk brug, er ikke berettigede

• Patienter med andre virale infektioner er ikke kvalificerede:

  • Kendt for at have akut eller kronisk aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion
  • Kendt for at have human immundefektvirus (HIV) infektion
  • Forudgående behandling med viral-baseret tumorvaccine
  • Modtog levende vaccine inden for 28 dage før tilmelding
• Person, som ikke er villig til at minimere eksponeringen med sit blod eller andre kropsvæsker for personer, der har højere risiko for herpes simplex virus (HSV)-1-inducerede komplikationer såsom immunsupprimerede personer, personer, der vides at have HIV-infektion, gravide kvinder eller børn under 1 år, under behandling med talimogene laherparepvec og indtil 30 dage efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec er ikke egnede
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, aktive, ikke-kolorektale maligniteter, der kræver systemisk terapi, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav er ikke berettigede

• Selvom der ikke er observeret nogen effekt på embryo-føtal udvikling i dyreforsøg, er der ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser med talimogene laherparepvec hos gravide kvinder; i betragtning af den høje risiko for skadelige virkninger af andre undersøgelsesmidler, herunder capecitabin, 5-FU, oxaliplatin og stråling på embryo-føtal udvikling, skal undersøgelsesbehandlingen desuden udelukkes hos følgende patienter:

  • Kvindelig forsøgsperson er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec
  • Kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at bruge acceptable metoder til effektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec
  • Seksuelt aktive forsøgspersoner og deres partnere er uvillige til at bruge latexkondom til mænd eller kvinder for at undgå potentiel virusoverførsel under seksuel kontakt under behandling og inden for 30 dage efter behandling med talimogene laherparepvec
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oral medicin, er ikke berettigede
• Patienter med et større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af behandlingen eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra det, der er defineret i protokollen, er ikke kvalificerede
• Hvis patienter har brug for antikoagulering, mens de er på protokol, skal de skiftes fra warfarin til et andet alternativt antikoagulant såsom lavmolekylært heparin eller orale direkte faktor Xa-hæmmere, som den behandlende læge skønner passende i den varighed, de er på capecitabin (skal skiftes mindst 1 uge før start af capecitabin) for at undgå lægemiddelinteraktion mellem warfarin og capecitabin
• Patienter med kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel er ikke kvalificerede
• Patienter, der af en eller anden grund ikke er i stand til at få MRI'er, inklusive pacemakere eller automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD) er ikke kvalificerede