Talimogene Laherparepvec, quimioterapia y radioterapia antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de recto localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Para aumento de dosis: los pacientes deben tener A) adenocarcinoma rectal bajo confirmado histológica o citológicamente (hasta 6 cm del borde anal) elegible para radioterapia al tumor rectal, B) si el tratamiento es paliativo en el entorno metastásico, no hay requisitos adicionales para se necesita el tamaño del tumor o la afectación de los ganglios; C) si el tratamiento es neoadyuvante, el tumor TAMBIÉN debe ser un cáncer de recto localmente avanzado de alto riesgo definido como T3-4, N+ y/o con riesgo de margen radial positivo (según lo determine el cirujano)
• Para la expansión de la dosis: los pacientes deben tener A) adenocarcinoma rectal confirmado histológica o citológicamente elegible para radioterapia al tumor rectal independientemente de la ubicación desde el borde anal, B) si el tratamiento es paliativo en el entorno metastásico, sin requisitos adicionales para el tamaño del tumor o compromiso ganglionar se necesita; C) si el tratamiento es neoadyuvante, el tumor TAMBIÉN debe ser un cáncer de recto localmente avanzado de alto riesgo definido como T3-4, N+ y/o con riesgo de margen radial positivo (según lo determine el cirujano)
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de talimogén laherparepvec en combinación con quimioterapia en pacientes < 18 años de edad
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9 /L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100.000 x 10^9 /L
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3 mg/DL)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x institucional a menos que el sujeto esté en terapia anticoagulante (si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, PT y tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT] debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)
• Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado que indique que conocen la naturaleza de investigación del estudio y que la participación es voluntaria; los pacientes deben ser conscientes de sus otras opciones de tratamiento
• Talimogene laherparepvec, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, incluida la radiación y la capecitabina, pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada; mujer en edad fértil (WOCBP) se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas; WOCBP y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante cuatro meses después de la última dosis del medicamento; WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que han recibido radioterapia dentro de < 4 semanas no son elegibles
• Los pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1), excepto la alopecia, no son elegibles
• El uso de otros medicamentos en investigación, quimioterapéuticos o dirigidos dentro de los 28 días (o cinco vidas medias, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis de talimogene laherparepvec y durante el estudio no son elegibles
• Los pacientes que hayan sido tratados previamente con talimogene laherparepvec, cualquier otro virus oncolítico o radiación pélvica no son elegibles
• Los pacientes con metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) no son elegibles; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis
• Los pacientes con una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a talimogene laherparepvec o cualquiera de sus componentes, capecitabina, fluorouracilo (5-FU) y/u oxaliplatino no son elegibles
• Pacientes con antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune activa (por ejemplo, neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis u otra); o antecedentes de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, medicamentos inmunosupresores o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) dentro de los 2 meses posteriores a la inscripción no son elegibles; (La terapia de reemplazo [p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria] no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune)

• Los pacientes con evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa, como los siguientes, no son elegibles:

  • Estado de inmunodeficiencia primaria, como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave
  • Infección oportunista concurrente
  • Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) que incluye dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción
• Los pacientes con lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección herpética (p. ej., queratitis herpética o encefalitis) no son elegibles
• Los pacientes con infecciones virales que requieren tratamiento sistémico intermitente o crónico (intravenoso u oral) con un fármaco antiherpético (p. ej., aciclovir), que no sea el uso tópico intermitente, no son elegibles.

• Los pacientes con otras infecciones virales no son elegibles:

  • Se sabe que tiene hepatitis B activa aguda o crónica o infección por hepatitis C
  • Se sabe que tiene la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
  • Terapia previa con vacuna tumoral basada en virus
  • Recibió la vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Sujeto que no está dispuesto a minimizar la exposición con su sangre u otros fluidos corporales a personas que tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones inducidas por el virus del herpes simple (VHS)-1, como personas inmunodeprimidas, personas que se sabe que tienen infección por VIH, mujeres embarazadas o los niños menores de 1 año, durante el tratamiento con talimogene laherparepvec y hasta 30 días después de la última dosis de talimogene laherparepvec no son elegibles
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, neoplasias malignas no colorrectales activas que requieren tratamiento sistémico, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos de estudio no son elegibles

• Aunque no se han observado efectos sobre el desarrollo embriofetal en estudios con animales, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados con talimogén laherparepvec en mujeres embarazadas; Además, dado el alto riesgo de efectos perjudiciales de otros agentes del estudio, incluidos la capecitabina, el 5-FU, el oxaliplatino y la radiación en el desarrollo embriofetal, el tratamiento del estudio debe excluirse en los siguientes pacientes:

  • La mujer está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada durante el tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec
  • Mujer en edad fértil que no está dispuesta a utilizar métodos aceptables de anticoncepción eficaz durante el tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis de talimogén laherparepvec
  • Sujetos sexualmente activos y sus parejas que no estén dispuestos a usar condones de látex masculinos o femeninos para evitar una posible transmisión viral durante el contacto sexual durante el tratamiento y dentro de los 30 días posteriores al tratamiento con talimogene laherparepvec
• Los pacientes que no pueden tragar medicamentos orales no son elegibles
• Los pacientes con un procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea el definido por el protocolo no son elegibles.
• Si los pacientes requieren anticoagulación durante el protocolo, deben cambiarse de warfarina a otro anticoagulante alternativo, como heparina de bajo peso molecular o inhibidores orales directos del factor Xa, según lo considere adecuado el médico tratante durante el tiempo que estén tomando capecitabina (debe cambiarse al menos 1 semana antes de comenzar con capecitabina) para evitar la interacción farmacológica de warfarina con capecitabina
• Los pacientes con una deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) no son elegibles
• Los pacientes que no pueden hacerse resonancias magnéticas debido a cualquier motivo, incluidos los marcapasos o el desfibrilador automático implantable (AICD), no son elegibles