Гемцитабин/цисплатин +/- авелумаб первой линии при местнораспространенном или метастатическом раке мочевого пузыря (GCISAVE)

Критерии включения:

1. Подписанное и датированное информированное согласие;
2. Мужчина или женщина, возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия;
3. Гистологически подтвержденная местно-распространенная (любая T N2-3) или метастатическая уротелиальная карцинома мочевого пузыря, подходящая для лечения первой линии (предыдущее неоадъювантное или адъювантное лечение должно быть проведено и прекращено более чем за год до этого);
4. Доказательства прогрессирования заболевания в течение предыдущих 6 месяцев, подтвержденные КТ грудной клетки и/или брюшной полости или МРТ;
5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1;
6. индекс Карновского ≥ 70%;
7. Наличие репрезентативного фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE) образца опухоли (инфильтративная уротелиальная карцинома мочевого пузыря или метастазы), собранного в течение 12 месяцев до цикла 1, день 1;
8. Не менее 3 недель после окончания предыдущего местного внутрипузырного лечения (терапия БЦЖ или аметицин) с разрешением всех связанных с лечением токсических явлений до степени ≤1 (NCI CTCAE 4.0);
9. Паллиативное местное лечение разрешено, если оно проводилось за ≥ 2 недель до включения в исследование для лучевой терапии, циментопластики или малой хирургии и за ≥ 4 недель для обширной операции;

10. Адекватная функция органа определяется по следующим критериям:

    1. Абсолютное количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2000 клеток/мм3
    2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мм3
    3. Тромбоциты ≥100 000 клеток/мм3
    4. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
    5. Уровень общего билирубина ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) и уровни АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН или уровни АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН (для субъектов с документально подтвержденным метастатическим заболеванием печени).
    6. Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на βHCG в сыворотке крови или мочи в течение 7 дней до начала лечения; как сексуально активные женщины, так и мужчины (и их партнеры) должны согласиться использовать два метода эффективной контрацепции, один из которых является барьерным, или воздерживаться от половой жизни во время исследования в течение не менее 3 месяцев после последнего введения препарата. исследование лечения;
12. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования;
13. Пациент, связанный с системой социального обеспечения или ее бенефициар.

Критерий исключения:

1. Другая предшествующая терапия первой линии;
2. Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака; фокальная лучевая терапия менее чем за 14 дней до первого дня первого цикла;
3. Другие инвазивные злокачественные новообразования в течение 3 лет (за исключением местноизлечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы); Пациенты с раком предстательной железы низкого риска (стадия T1/T2a, оценка по шкале Глисона ≤ 7 и уровень ПСА ≤ 10 нг/мл), ранее не получавшие лечения и находящиеся под активным наблюдением, имеют право на участие;
4. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы;
5. Симптоматические метастазы в ЦНС или необработанные метастазы в ЦНС, требующие одновременного лечения;
6. Клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистые заболевания: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезное сердечное заболевание аритмия, требующая медикаментозного лечения;
7. Неконтролируемая надпочечниковая недостаточность;
8. Активное хроническое заболевание печени;
9. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для участия в этом исследовании;
10. Активная инфекция, требующая системного антибиотикотерапии;
11. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин;
12. Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ);
13. Крупная операция менее чем за 28 дней до первого дня первого цикла. Малая операция менее чем за 14 дней до первого дня первого цикла;
14. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право;
15. История первичного иммунодефицита;
16. Пересадка органов в анамнезе, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток;
17. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3);
18. Беременные или кормящие женщины;
19. Известный положительный результат тестирования на ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита в анамнезе;
20. Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.