Gemcitabin/cisplatina +/- avelumab první linie u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu močového měchýře (GCISAVE)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas;
2. Muž nebo žena, věk ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu;
3. Histologicky potvrzený lokálně pokročilý (jakýkoli T N2-3) nebo metastatický uroteliální karcinom močového měchýře, vhodný pro léčbu první volby (předchozí neo adjuvantní nebo adjuvantní léčba musela být podána a ukončena před více než rokem);
4. Důkazy o progresivním onemocnění v předchozích 6 měsících, dokumentované CT vyšetřením hrudníku a/nebo břicha nebo MRI;
5. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1;
6. Karnofského index ≥ 70 %;
7. Dostupnost reprezentativního vzorku tumoru fixovaného ve formalínu, zalitého v parafínu (FFPE) (infiltrativní uroteliální karcinom močového měchýře nebo metastázy) odebraného během 12 měsíců před 1. cyklem 1. den;
8. Nejméně 3 týdny od ukončení předchozí lokální intravezikální léčby (BCG terapie nebo ametycin) s vymizením veškeré toxicity související s léčbou na stupeň ≤1 (NCI CTCAE 4.0);
9. Paliativní lokální léčba je povolena, pokud je provedena ≥ 2 týdny před vstupem do studie pro radioterapii, cimentoplastiku nebo menší chirurgický výkon a ≥ 4 týdny pro větší chirurgický zákrok;

10. Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících kritérií:

    1. Absolutní počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2000 buněk/mm3
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/mm3
    3. Krevní destičky ≥100 000 buněk/mm3
    4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    5. Hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) a hladiny AST a ALT ≤ 2,5 × ULN nebo hladiny AST a ALT ≤ 5 × ULN (pro subjekty s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater).
    6. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na βHCG v séru nebo v moči do 7 dnů před zahájením léčby; sexuálně aktivní ženy i muži (a jejich partnerky), pacienti musí souhlasit s použitím dvou metod účinné antikoncepce, jednou z nich je bariérová metoda, nebo se zdržet sexuální aktivity během studie po dobu nejméně 3 měsíců po posledním podání studijní léčba;
12. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy;
13. Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce.

Kritéria vyloučení:

1. Jiná předchozí léčba první linie;
2. Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny; fokální radiační terapie méně než 14 dní před prvním dnem prvního cyklu;
3. Jiná invazivní malignita do 3 let (s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu); Vhodné jsou pacienty s nízkým rizikem rakoviny prostaty (definované jako stadium T1/T2a, Gleasonovo skóre ≤ 7 a PSA ≤ 10 ng/ml), kteří dosud neléčili a podstupují aktivní sledování;
4. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné;
5. Symptomatické metastázy do centrálního nervového systému (CNS) nebo neléčené metastázy do CNS vyžadující souběžnou léčbu;
6. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace podle New York Heart Association) nebo závažné srdeční onemocnění arytmie vyžadující léky;
7. Nekontrolovaná adrenální insuficience;
8. Aktivní chronické onemocnění jater;
9. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie;
10. Aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika;
11. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během zkoušek je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín;
12. Současné užívání imunosupresivní medikace, S VÝJIMKOU: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření);
13. Velká operace méně než 28 dní před prvním dnem prvního cyklu. Menší chirurgický zákrok méně než 14 dní před prvním dnem prvního cyklu;
14. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- nebo hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu;
15. Historie primární imunodeficience;
16. Historie transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk;
17. Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥ 3);
18. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
19. Známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience;
20. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA) ukazující na akutní nebo chronickou infekci.