Gencitabina/Cisplatina de primeira linha +/- Avelumabe em carcinoma de bexiga localmente avançado ou metastático (GCISAVE)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado e datado;
2. Homem ou mulher, idade ≥18 anos no momento da assinatura do consentimento informado;
3. Histologicamente confirmado localmente avançado (qualquer T N2-3) ou carcinoma de bexiga urotelial metastático, elegível para tratamento de primeira linha (neo adjuvante anterior ou tratamento adjuvante deve ter sido administrado e interrompido há mais de um ano);
4. Evidência de doença progressiva nos últimos 6 meses, documentada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética de tórax e/ou abdome;
5. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1;
6. Índice de Karnofsky ≥ 70%;
7. Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) (carcinoma de bexiga urotelial infiltrativo ou metástase) coletada dentro de 12 meses antes do Ciclo 1 Dia 1;
8. Pelo menos 3 semanas desde o final do tratamento intravesical local anterior (terapia com BCG ou ameticina) com resolução de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento para grau ≤1 (NCI CTCAE 4.0);
9. O tratamento local paliativo é permitido se realizado ≥ 2 semanas antes da entrada no estudo para radioterapia, cimentoplastia ou cirurgia menor e ≥ 4 semanas para cirurgia de grande porte;

10. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:

    1. Contagem absoluta de leucócitos (WBC) ≥ 2.000 células/mm3
    2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/mm3
    3. Plaquetas ≥100 000 células/mm3
    4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    5. Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior da faixa normal (LSN) e níveis de AST e ALT ≤ 2,5 × LSN ou níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN (para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado).
    6. Depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min
11. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de βHCG ou teste de gravidez negativo na urina até 7 dias antes do início do tratamento; tanto mulheres quanto homens sexualmente ativos (e suas parceiras) os pacientes devem concordar em usar dois métodos de contracepção eficazes, sendo um deles um método de barreira, ou abster-se de atividade sexual durante o estudo, por pelo menos 3 meses após a última administração de estudar tratamento;
12. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo;
13. Paciente filiado a um sistema de previdência social ou beneficiário do mesmo.

Critério de exclusão:

1. Outra terapia prévia de primeira linha;
2. Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer; radioterapia focal menos de 14 dias antes do primeiro dia do primeiro ciclo;
3. Outra malignidade invasiva dentro de 3 anos (exceto para cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama); Pacientes com câncer de próstata de baixo risco (definido como Estágio T1/T2a, escore de Gleason ≤ 7 e PSA ≤ 10 ng/mL) que são virgens de tratamento e submetidos a vigilância ativa são elegíveis;
4. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); entretanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador é aceitável;
5. Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou metástases não tratadas do SNC que requerem tratamento concomitante;
6. Clinicamente significativo (ou seja, ativa) doença cardiovascular: acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Class II) ou doença cardíaca grave arritmia que requer medicação;
7. insuficiência adrenal descontrolada;
8. doença hepática crônica ativa;
9. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo;
10. Infecção ativa requerendo antibiótico sistêmico;
11. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas;
12. Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada);
13. Cirurgia de grande porte menos de 28 dias antes do primeiro dia do primeiro ciclo. Pequena cirurgia menos de 14 dias antes do primeiro dia do primeiro ciclo;
14. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis;
15. História de imunodeficiência primária;
16. Histórico de transplante de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco;
17. Hipersensibilidade prévia grave conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3);
18. Mulheres grávidas ou lactantes;
19. História conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida;
20. Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (HCV RNA) indicando infecção aguda ou crônica.